4号环状染色体的文献综述
别名：r（4）
来源：Paz-Y-Mi?o,C;Proa?o,A;Verdezoto,SD;Leone,PE;etalClinical,cytogenetic,andmolecularfindingsinapatientwithringchromosome4:casereportandliteraturereview.BMCMedGenomics.;12(1):
整理：出生缺陷咨询工作站
时间：年10月4日
背景环状染色体是一种罕见的人类遗传异常，它是由于染色体的两端断裂，随后断裂的两端融合而导致的。这种断裂可以通过几种细胞遗传学机制发生：染色体单臂或双臂断裂，随后断裂末端融合，或倒位-重复-缺失重排（invdupdel）（1-3），导致遗传物质的丢失和获得以及表型的改变。另一方面，在不丢失遗传物质的情况下，通过亚端粒片段融合或端粒-端粒融合形成一个完整的环状染色体（4,5）。
通常，4号环状染色体，r（4）的病例表型表现为低出生体重、生长迟缓和小头畸形。此外，还有许多与Wolf-Hirschhorn综合征相似的特征，或与4号环状染色体短臂部分缺失的病例相似。自年以来，已有49例的4号环状染色体被描述，根据环中遗传物质丢失的数量，临床表现存在不同（3,5-51）。
我们报告了一位10岁女性患者在第三次随访研究后的4号环状染色体的临床、细胞遗传学和分子学发现。
病例介绍先证者是一名10岁的厄瓜多尔女孩。根据厄瓜多尔人的血统，她是一个混血儿，有72%的美洲土著血统，25%的欧洲血统和3%的非洲血统。她的父母均健康，且无血缘关系，这名女孩是他们的第三个孩子。她出生时，父母都是22岁。在孕第二个月出现流产风险，妊娠头三个月有尿路感染。患者妊娠40周剖宫产出生，APGAR为8-9，体重g（低于第10百分位），身长47cm（低于第10百分位），头围32cm（低于第5百分位）。查体后发现吮吸充分，胃耐受性好，哭闹声大。此外，患者表现为小头畸形，钩形鼻，小颌畸形，低耳位，双侧第五指弯曲，骶尾骨浅窝0.5mm。8个月大时，磁共振成像显示腰椎有一个小瘘管，连接骶部和尾骨；此外，排除了脂肪瘤、脊髓栓系和脑脊髓膜突出的存在。在她两岁时，对其大脑进行的计算机轴向断层扫描的三维图像，没有显示任何缺陷。
按照标准技术进行外周血淋巴细胞培养。分析了这个病人的个细胞分裂中期。患者出生后10天的核型显示4号环状染色体嵌合体：mos46,XX,r(4)(p16q35)[65]/45,XX,-4[5]/46,XX,dicr(4)[5]/46,XX[20]。5岁时进行第二次细胞遗传学分析，核型如下：mos46,XX,r(4)(p16q35)[66]/45,XX,-4[6]/46,XX,dicr(4)[5]/46,XX[16]。
患者随访包括在10岁时进行第三次临床和细胞遗传学评估。体检显示身高厘米（低于第5百分位），体重35公斤（低于第75百分位）。此外，她表现出智力迟钝以及讨喜的性格（图1）。核型分析为46,XX,r(4)(p16.3q35.2)[58]/45,XX,-4[7]/46,XX,dicr（4）[7]/46,XX[10]（图2）。
父母的核型正常，46,XX和46,XY。
对患者的培养进行荧光原位杂交（FISH）分析，以确认细胞遗传学结果。对区域4p16.3(Chr4:,-,),4q35.2(Chr4:,,-,,)和人类4号染色体着丝粒探针（Chr4:48,,-49,,）使用了特异性探针。患者结果为46,XX,r(4).ishr(4)(p16.3q35.2)(,-,-,,,-,,-）。4号染色体的着丝粒探针显示两个杂交信号。4p和4q探针在每个区域显示一个信号（图3）。
图1患者照片
a.患者（出生后10天）。临床特征：钩形鼻，小颌畸形，低耳位，骶尾骨浅窝。b.患者（10岁），侧视图
我们决定用单核苷酸多态性（SNP）阵列来确定参与环状形成的染色体区域的状态。使用CytoScanK细胞遗传学阵列（美国昂飞公司，美国加州圣克拉拉）按照制造商说明（美国昂飞公司，美国加州圣克拉拉）进行SNP映射阵列。该分析显示4号染色体双臂末端缺失。在4p16.3中，该阵列bp缺失，该区域34个基因丢失了1个拷贝（从bp到bp）。分析还显示了,bp的额外片段（从1,,bp到2,,bp），从而获得9个基因的3个拷贝。在4q35.2中，该阵列显示3,,bp的缺失（从,,到,,bp），丢失了7个基因的一个拷贝（表1）。
讨论环状染色体的形成有不同的机制（1-5）。该患者的4号环状染色体由于invdupdel重排而出现末端缺失和重复（52）。这种缺失和复制是由断点附近的重复片段之间的同源重组引起的，从而实现端粒愈合和端粒捕获，形成中间双中心染色体（2,52）。
图2在病人体内发现了不同类型的环
a,b,c外周血淋巴细胞部分G显带核型显示，正常4号染色体，4号环状染色体，具双着丝的4号环状染色体和联锁4号环状染色体。
缺失的影响已在4号环状染色体的病例中描述过。缺失和重复会影响病人的身体特征。为了加深我们对缺失效应的理解，我们将该患者的表型与之前报道的49个病例进行了比较：20名女性和29名男性婴儿，诊断时妊娠21周，产妇年龄为27岁。
从所有报告的身体特征中，我们分析了53个至少存在于两名患者中的特征。49例带有4号环状染色体的病例中有3个特征更为常见：低出生体重(78%)，发育迟缓(94%)，小头畸形(80%)。较少出现的外观特征包括：耳畸形(43%)、智力发育迟缓(41%)、小颌畸形(37%)、指弯曲(37%)、尿道下裂(36%的男孩)、心脏缺陷(35%)、骨龄发育迟缓(35%)、骨骼畸变(33%)、轴后发育不全和拇指改变(31%)、隐睾(29%)、身材矮小(27%)、眼距过宽(27%)、腭裂(24%)、阔鼻(22%)、横掌褶(22%)、皮肤变化(22%)、下翻嘴(20%)、癫痫(20%)、低耳位(18%)、内眦赘皮(18%)、异常指骨(18%)、肾脏畸形(18%)、钩形鼻(16%)、肌张力减退(16%)、生殖器异常(16%)、低嵴数(16%)、畸形足(16%)、人中短(14%)、高腭穹(14%)、脚趾改变(14%)、骶骨浅窝(12%)、上睑下垂(12%)、唇裂+/-颚裂(12%)、眉间突出(10%)、短头畸形(8%)、睑裂反蒙古样倾斜(8%)、脚趾重叠(8%)、肠道畸形(8%)、高额头(6%)、眼球突出(6%)、缺损(6%)、耳前凹陷(6%)、扁平鼻桥(6%)、鼻桥突出(6%)、牙釉质缺损(6%)、短颈(6%)、其他内脏病变(6%)、枕部突出(4%)、斜视(4%)和过度活跃(4%)。
图34号染色体的FISH发现
a患者的细胞分裂中期显示，两个绿色信号对应着着丝粒区域，一个红色信号对应着4p16.3区域。b患者的细胞分裂中期显示，两个绿色信号对应着着丝粒区域，一个红色信号对应着4q35.2区域。c绿色信号对应着着丝粒区域，红色信号对应着4q。
表1本病例4号环状染色体受影响基因组
我们的病例只呈现了这53个特征中的8个：小头畸形、智力迟钝、小颌畸形、指弯曲、身材矮小、低耳位、钩形鼻和骶骨浅窝。
仔细分析报告的4号环状染色体病例，可以注意到，根据断点，临床特征有所增加。在短臂4p15上，目前性状的中位数为16个（范围11-19）。在短臂4p16上，中位数为11（范围3-21），在4p16.3上，中位数为8个特征（范围1-28）。在长臂上，特征数的中位数如下：在4q22.3-34上，在4q35上，当断点在4q35.2上时，识别出8个（范围6-10），在4q35上，12个（范围3-28），和9个特征（范围1-14）（图4）。
Parker等人讨论了临床特征与4号染色体改变之间的关系，他们描述了4号染色体短臂、长臂和环状染色体缺失的物理表现。有些特征并不是在所有环的情况下都表现出来的，可能是因为它们有不同的断点（13）。此外，除3个特征外，有18个与Finley关于4p15和p16（22）缺失的分析相一致，除2个特征外，22个与Halal和Vekemans的临床和细胞遗传学比较相一致（28）。
在我们的病例中，发现了4p16.3的重复。已经有几个具有共同临床特征的微重复病例得到了报告，其中一些与微缺失综合征有关（53-56）。Rosello等人报道了一例末端4p区1.3Mb缺失和1.1Mb重复的新发病例；该病人表现为眼距过宽，内眦赘皮，宽鼻梁，低耳位，无癫痫发作。另一方面，我们的病例显示了一个1.7Mb的缺失和一个0.3Mb的重复，个体只显示低耳位。尽管我们的病例出现了微缺失和微重复并形成环状，其临床特征比Rosello等未形成环状的病例要少，但表型可能是由于遗传物质的数量改变造成的。
这两个病例都显示了WHSC1,WHSC2和LETM1基因的重复，这可能是不同于Wolf-Hirschhorn综合征（WHS）和4p三体综合征的临床特征的原因（57）。正如其他作者所指出的，LETM1基因上的微缺失或微重复可能是癫痫临床症状的原因之一（57）；我们的病例中存在微重复，没有癫痫发作。微重复综合征也描述了临床特征，如精神运动和语言迟缓，癫痫，前额高并前额凸出，眼距过款宽，眉间突出，长而窄的睑裂，短颈和低耳位（56），在我们的病例中只有最新的特征。
细胞遗传学结果显示，79%的细胞呈不同的环状：46条染色体单心环、双心环、具有单心环的多倍体细胞和联锁环。其余的细胞有正常的核型，细胞失去了4号染色体和无环的细胞多倍体。与49例报告病例的核型比较，其中37例详细说明了4号环状染色体处于嵌合状态。12个病例描述了环的存在，但没有任何关于它是否处于嵌合状态的特异性。
在报告的49个病例中，只有17例提到使用FISH分析（3,5,31,33,34,36-44,46,48,51）。虽然有4例结果正常，但这并不排除环状染色体可能在一臂或两臂丢失物质的可能性。在其他14例病例中，包括我们的患者中，发现4p16缺失。10例末端缺失（1例在端粒，9例在亚端粒），3例4p16.3缺失（1例在RP11-20I20远端有断点，2例在Wolf-Hirschhorn综合征临界区缺失）和1例4p16缺失（在4p15远端有断点D4S）。6例4q缺失，1例4q34缺失（断点在D4S远端），5例末端缺失（1例在端粒，4例在亚端粒，包括我们的患者）。FISH分析的结果使我们能够确定或确认由细胞遗传学分析确定的环状染色体的断点。4号环状染色体经常丢失亚端粒片段（图5）。
图44号染色体缺失的细胞遗传学研究进展。每个患者的缺失位置以表意符号右侧的黑色垂直线表示。每行上的数字都与文后参考文献相对应
为了细化我们患者4号染色体丢失的长度，我们使用了映射阵列。检测到4p在-bp之间的缺失，4q在,-,,bp之间的缺失，利用FISH分别在-358bp、,,bp和,,bp之间细化了损失的原始信息。此外，在1.78-2.12Mb之间的4p16.3基因增益为,bp，包含9个基因。其中一些基因的丢失与WHS有关。然而，在我们的病例中，这些基因的增益已经得到解释，可以表现出不同的临床特征。
在我们的病例和其他6例4号环状染色体中（3,40,42,44,48,51），使用阵列-CGH来确定缺失。然而，只有在我们的病例和其他4例病例（3,42,44,48）中发现了平均大小为,bp（范围，,-1,,bp）的4p缺失，在这个和另外两个病例（40,48）中，4q的损失平均大小为3,,bp（范围为2,,-5,,bp）（图6）。
是否检测缺失和缺失限制变化的差异可能是由于使用的阵列平台的类型及其分辨率决定。本研究和其他4号环状染色体使用的阵列的覆盖范围在44K到K之间。
4p16.3基因bp缺失区包含34个基因。在这些基因中，以下是需要强调的：磷脂酰肌醇聚糖锚定生物合成G类（PIGG）。该基因的等位变异与智力残疾、张力减退和早发性癫痫有关。络合蛋白1（CPLX1）基因正向调控各种细胞质囊的后期分泌，如突触囊泡和其他分泌囊泡（58）。纤维原细胞生长因子受体样1（FGFRL1）是成纤维细胞生长因子受体家族的成员。靶向缺失FGFRL1基因的小鼠围产期死亡，这是由于其横膈膜的改变。这些小鼠还表现出双侧肾脏发育不全，这表明FGFRL1在肾脏发育中发挥了重要作用。一名移码突变的人类患者表现出颅缝早闭，表明FGFRL1在骨形成过程中发挥了额外的作用（59）。C-末端结合蛋白1（CTBP1）基因编码一种磷酸化蛋白，该蛋白是一种转录抑制因子，可能在细胞增殖过程中发挥作用。与CTBP1相关的疾病包括肌张力减退、共济失调、发育迟缓和牙釉质缺损综合征（58）。
图5利用FISH的4号染色体缺失的综述。每个数字对应文末参考文献
图64号染色体阵列缺失的综述。a.映射阵列图显示为拷贝数（Y轴）与细胞遗传学坐标（X轴）。在4p16.3（1.71Mb）和4q35.2（3.06Mb）中发现了缺失（红色虚线框），在4p16.3（kb）中发现了增益（绿色虚线框）。b.第一行表示从0到2,,bp的4p16.3，下面的几行显示了在我们的病例和文献中报告的其他病例中的缺失位置（左边的每个数字对应参考文献），实线表示缺失，虚线表示可能缺失或不缺失的区域。c.第一行代表4q35.2，从,,到,,bp，以下几行显示了在我们的病例和文献中报告的其他病例中的缺失位置（左边的每个数字对应参考文献）。
在阵列研究的其他病例中，缺失基因的数量取决于缺失的大小：,bp缺失的6个基因（48），在,bp缺失中有14个基因（42），,bp缺失中有16个基因（44）以及1,,bp缺失中有31个基因（3）。
在我们的研究中，缺失的3,,bp的4q35.2包含7个基因。这些基因似乎与患者的表型无关（58）。此前，在,,和,,bp之间的基因组区域4q35.1-q35.2中发现了5.75Mb的间质缺失，但没有明显的临床效果（60）。在其他情况下，与4q35缺失的大小成比例，有4个基因的2,,bp缺失（48），以及有19个基因的5,,bp缺失（40）。
在我们的病例中观察到的临床变异性和所有报告的病例都可能对环中涉及的4号染色体缺失的大小作出反应，正如在其他染色体中描述的环一样（61,62），在我们的病例中，4号染色体的缺失和重复并存，这在文献中很少报道。
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