不孕不育的遗传咨询一不孕的病因
1女性不育的病因
1.1盆腔-输卵管因素
约占不孕不育症病因的35%。①输卵管在捡拾卵子和运输卵子、精子和胚胎方面发挥着重要作用；输卵管也是精子获能、精卵相遇、受精的场所。感染和手术操作极易使输卵管黏膜受损，进而纤毛消失，蠕动障碍，以及阻塞或与周围组织粘连，影响输卵管的通畅性功能。因此，输卵管阻塞或通而不畅是女性不孕的重要原因。常见的有输卵管发育异常、慢性输卵管炎（淋病奈瑟菌、结核分枝杆菌、沙眼衣原体等感染）引起伞端闭锁或输卵管黏膜破坏，使输卵管完全阻塞或积水导致不孕。②盆腔感染亦是导致不孕的主要因素。感染不仅引起输卵管阻塞，且因瘢痕形成，使输卵管壁僵硬和输卵管周围粘连，改变其与卵巢的关系，影响输卵管的拾卵及运送功能。感染的病原体可由需氧和厌氧菌所致，也可由衣原体、结核杆菌、淋病双球菌、支原体等所致。③子宫内膜异位症的典型症状为盆腔痛和不孕，与不孕的确切关系和机制目前不完全清楚，多由盆腔和子宫免疫机制紊乱导致排卵、输卵管功能、受精、黄体生成和子宫内膜容受性等多个环节异常。④子宫内膜病变，以子宫内膜炎症、粘连、息肉等多见。⑤子宫肌瘤，主要包括黏膜下肌瘤、体积较大腔形态的肌壁间肌瘤对妊娠产生影响。⑥生殖器肿瘤，与不孕关系尚不确定，主要为有内分泌功能的卵巢肿瘤造成持续性无排卵及内分泌紊乱等影响妊娠。⑦生殖道发育畸形，包括子宫畸形（中隔子宫和双子宫较为常见）、输卵管发育异常、先天性宫颈粘连、阴道闭锁、横膈、纵隔等、外阴发育异常导致无法正常性生活等均可引起不孕或流产。
1.2排卵障碍
慢性排卵障碍是很多内分泌疾病的共同表现，占妇女总体的20%~35%。临床表现主要为月经不规则甚至闭经。病史还可反映多毛症、男性化、溢乳及雌激素过少等内分泌紊乱的信号。年世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）制定了无排卵的分类标准，共分为三大类：WHOⅠ型（低促性腺激素性无排卵），WHOⅡ型（正常促性腺激素性无排卵），WHOⅢ型（高促性腺激素性无排卵）。①WHOⅠ型：包括下丘脑闭经（压力、减重、锻炼、神经性厌食及其他）、Kallmann综合征（促性腺激素释放激素前体细胞移行异常）和促性腺激素缺陷等。典型的表现是低促性腺激素性腺功能减退：FSH（follicle-stimulatinghormone，促卵泡激素）低、E2（estradiol，雌二醇）低而泌乳素和甲状腺素正常。②WHOⅡ型：临床上所碰到的大部分患者，即具有正常促性腺激素的卵巢功能紊乱，伴有不同程度的无排卵或月经稀发。包括：多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS），卵泡膜细胞增生症和HAIRAN综合征（多毛，无排卵，胰岛素抵抗和黑棘皮症）。典型表现是：FSH、E2和泌乳素正常，但LH/FSH常异常升高。③WHOⅢ型：患者由于终末器官的缺陷或抵抗，表现为高促性腺激素性腺功能减退，包括卵巢早衰和性腺发育不全（卵巢抵抗）。典型表现为FSH及LH升高，低E2。这类患者的特点是对诱发排卵的反应差，卵巢功能已减退。
有些排卵障碍的病因是持久存在的，有的则是动态变化的，不能作为唯一、绝对和持久的病因进行界定。对月经周期紊乱，年龄≥35岁、卵巢窦卵泡持续减少等妇女，需要首先考虑排卵障碍的病因。
1.3免疫性因素
目前与不孕有关的自身抗体分两类：非器官特异性自身抗体和器官特异性自身抗体。前者指针对存在于不同组织的共同抗原的抗体，如抗磷脂抗体（antiphospholipidantibody，APA）、抗核抗体（anti-nuclearantibody，ANA）、抗DNA抗体等；后者指只针对某个特异性器官组织自身抗原的抗体如抗精子抗体（anti-spermantibody，ASAb）、抗卵巢抗体（anti-ovarianantibody，AOVAb）、抗子宫内膜抗体（anti-endomethalantibody，AEMAb）和抗绒毛膜促性腺激素抗体（anti-humanchorionicgonadotropinantibody，AhCGAb）等。目前对非器官特异性自身抗体针对的抗原性质比较了解，检测APA和ANA的技术也较为成熟和标准，临床
资料丰富；而器官特异性自身抗体针对的抗原成分复杂，检测的标准化程度低，它们与不孕的关系亦因检测数据分析、统计困难而不易明确，从而影响对自身抗体阳性的不孕患者的处理。近年来，封闭抗体、NK细胞杀伤活性、Treg细胞数量及功能的检测日益流行，特别是对于反复种植失败及复发性流产患者，但二者间的相关性目前仍在研究中，疗效亦不十分明确。
1.4遗传性不育
女方染色体数目及结构异常可发生生殖道器质性病变、原发闭经、原发不孕、反复自然流产等，甚至引起死胎、畸胎、智障等。
近年来，检测到卵巢早衰（prematureovarianfailure，POF）、子宫内膜异位症（EMT）、多囊卵巢综合征（PCOS）、下丘脑性及垂体性闭经等疾病多与基因突变相关。另外，线粒体基因突变亦为引起不育的原因之一。
1.5不明原因
一对不孕夫妇所检查的各项指标都正常，而不孕原因又无法解释的时候，即诊断为不明原因的不孕症。推测不明原因不孕症的病因可能有以下几方面：①不良的宫颈分泌物影响；②子宫内膜对早期胚胎的接受性较差；③输卵管的蠕动功能不良；④输卵管伞端拾卵功能缺陷；⑤黄素化未破裂卵泡综合征；⑥轻微的激素分泌欠佳，如黄体功能不足；⑦精子和卵子受精能力受损；⑧轻度子宫内膜异位症；⑨免疫因素，如抗精子抗体、抗透明带抗体或抗卵巢抗体；⑩腹膜巨噬细胞功能异常；腹腔液中抗氧化功能受损。
2男性不育的病因
男性不育症是当今常见疾病，大约占不孕不育的一半。引起男性不育的一个重要原因是生精障碍，表现为无精子和严重少、弱精子。其他原因也较多，可由遗传缺陷、解剖异常、内分泌紊乱、免疫因素、感染、全身性疾病及环境因素等各种原因引起，其中遗传问题是重要因素之一，染色体异常和基因突变会导致男性精子的生成障碍，从而引起不育。
2.1染色体异常
染色体异常是指生物细胞中染色体在数目和结构上发生的变异，导致基因群增减或位置变化，打乱遗传物质（基因）相互作用的平衡，造成机体不同程度的损害。人类体细胞由22对常染色体与1对性染色体X、Y组成。这23对染色体上携带了人体全部的遗传密码，发生畸变会导致遗传密码的丢失和错构，是临床常见的导致男性不育及身体发育异常的重要原因。
2.1.1染色体数目异常
染色体数目异常是染色体在减数分裂或者有丝分裂过程中由于某些原因未能成功分离，使生殖细胞的染色体数目发生了异常，发育为单体性（2n-1）或三体性（2n+1）个体。如果不分离发生在受精卵经卵裂形成早期胚胎的过程中，那么单体性和三体性的体细胞就可以在同一个体中同时存在，从而形成嵌合体。染色体数目异常是流产或死胎的重要原因。性染色体不分离时表现为生殖系统结构和功能的异常，使睾丸分化异常，从而导致不孕。
2.1.1.1常染色体数目异常
常染色体单体性胚胎常引起死胎。常染色体多体性如：唐氏综合征，其核型为47，XX或XY，+21，即21号染色体比正常人多一条。21三体综合征的发生是由于配子在减数分裂时，染色体未能成功分离造成的，而且与母亲年龄存在相关性。
2.1.1.2性染色体异常
男性性染色体异常，常见于克兰费尔特综合征，即Klinefelter综合征，又称先天性睾丸发育不全，是男性最常见的性染色体数目异常引起的综合征。这类患者临床表现为身材高大，体征女性化，胡须及阴毛稀少，小而硬的睾丸，小阴茎，第二性征缺乏、睾酮低，不育，智力基本正常或轻到中度智力障碍，多伴有心理及性格障碍。大部分患者伴有无精子症，少数患者精液中可见精子或仅在睾丸活检组织中发现精子。
Klinefelter综合征有47，XXY；46，XY/47，XXY；45，X/46，XY/47，XXY；46，XX/47，XXY；48，XXXY；48，XXYY；49，XXXXY等核型，最为常见的核型为47，XXY，约占克氏综合征的80%，嵌和型占15%。Klinefelter综合征是人类男性不育最常见的遗传因素，在一般人群中的发病率为1‰~2‰，在不育男性中占3.1%。生精功能衰竭可能有三种机制：①睾丸内激素失衡：睾酮浓度降低及雌二醇浓度增高；②支持细胞功能障碍；③精原干细胞自我更新能力缺陷。
Klinefelter综合征的发病概率跟父母的年龄有关，随父母年龄增大而增高。Y染色体数目异常常为Y多体，其核型有47，XYY；48，XYYY；47XYY/46，XY等。最为常见核型为47，XYY，称XYY综合征，在新生男婴中发病率为1/。部分XYY综合征男性有生育能力，部分XYY综合征男性有轻至重度精子发生障碍而导致不育。一般认为Y多体的个体表型是正常的，但身材较高大、多数性情暴躁易发生攻击性行为。
2.1.1.3性逆转综合征
性逆转综合征，即染色体核型与表型相反。外周血染色体核型为46，XY，表现为女性，主要临床表现有乳房不发育，卵巢为条索状，无子宫，原发性闭经等，临床诊断为睾丸女性化综合征，无生育能力；核型为46，XX，表现为男性，主要临床表现有睾丸小，不能产生精子或只能产生极少精子，故无生育能力。对男性性反转和女性性反转患者进行SRY基因检测及序列分析，揭示SRY基因是性别分化的重要参与基因，但不是唯一基因，某些性反转的发生可能与SRY以外的基因异常有关。
2.1.2染色体结构异常
染色体结构异常主要为倒位、易位、三体及随体异常或发育异常，某些改变可影响生育功能，如男性可发生无精子症、少弱精子症等，女性可发生原发闭经、原发不孕、反复自然流产等，甚至引起死胎、畸胎、智障等。
2.1.2.1染色体倒位
染色体倒位是指一条染色体内发生2处断裂，产生的3个片段倒转°后重新连接形成一条重排染色体，分为臂间倒位和臂内倒位。臂间倒位的染色体在减数分裂时形成倒位环，正常的染色体和倒位的染色体之间发生交叉互换，使配子染色体上某一片段缺失或者重复，从而引起染色体异常，导致流产或死胎。如果配偶一方为倒位携带者，可以形成不同类型的4种合子，其中1种为正常染色体，1种为倒位染色体的携带者，其余2种为部分重复和部分缺失的异常染色体的携带者，这种异常的重排染色体可有一个着丝粒，属于稳定性畸变。
臂间倒位以9号染色体最为常见，在人群中的发生率高达1%。一般认为9号染色体臂间倒位若涉及的区带属于异染色质区，则属正常多态变异，不会对细胞的表型造成影响，如位于长臂q12的次缢痕区（异染色质区内），其遗传效应具稳定性及家族性，不属结构异常。但近年研究发现［1-2］，9号染色体断裂点位于9p12和9q1.3-21.1，且较少位于9q12上，推断9号染色体臂间倒位更多发生于异染色质区外［3］，大多数的断裂点位于异染色质区外，应归结于结构异常。且这种倒位虽然没有遗传物质丢失，但由于基因的排列顺序发生变化，可能引起不同物质的位置效应，临床常表现为自然流产、不孕不育或者少、弱精等，其中以不良孕产史为最多。臂间倒位染色体，遗传效应主要决定于重复和缺失片段的长短及其所含基因的致死效应。通常其倒位片段越短，则重复和缺失的部分就越长，其配子和合子正常发育的可能越小，出现不育的同时也影响男性的精子运动和穿卵能力，发生在q12远端的9号染色体臂间倒位，使松弛素基因（RLX）作用减弱而导致不育［4］。
2.1.2.2染色体易位
染色体易位是由于两条染色体同时发生断裂，相互交换断片后重新连接造成的。不育患者中常见的为平衡易位和罗伯逊易位。
平衡易位时，个体表型正常，但生殖细胞减数分裂时，形成18种配子，其中仅有一种配子是正常的，与正常配子受精后可发育成正常胎儿；一种配子是平衡的与正常配子结合，产生平衡易位携带者，其表型正常，其余16种配子都是不平衡的与正常配子形成合子，大部分将形成单体或部分单体，三体或部分三体不能存活，所以造成流产或死胎。不育男性中，平衡易位的发生率比一般人群要高，一部分易位携带者男性出现无精子、少弱精子而不育。常染色体畸变可导致减数分裂受阻，从而影响精子生成的质和量。此外，常染色体上可能存在与睾丸发育及其功能相关的基因，某些常染色体易位时染色体断裂造成这些基因的缺失或失活，导致无精子、少精子。
罗伯逊易位者主要出现在一些易于流产的患者身上，罗伯逊易位分为同源易位及非同源易位，非同源罗伯逊易位携带者生殖细胞减数分裂时可形成6种不同的配子，其中1种为正常，1种为平衡易位，其余4种均为不平衡配子。对于同源罗伯逊易位这种类型的携带者，不能简单地根据分离定律作出不可能生育正常后代的结论，因为在减数分裂中，每一条同源的罗伯逊易位染色体有可能分离成2条独立的染色体而形成带有23条正常染色体的配子，产生正常的后代。
2.1.2.3染色体多态性
染色体多态性也称为异态性，是广泛存在于正常人群中不同个体间的各种染色体微小变异，如形态结构、带纹宽窄、着色强度等明显差异，其特征如下：一是按孟德尔规律遗传；二是主要涉及着丝粒、端粒、随体、次缢痕及Y染色体长臂远侧段等部位，主要表现为异染色质的变异；三是无遗传信息传递，通常不引起临床表型异常。但目前也有越来越多的学者分析发现，这种多态性和一些疾病有联系，不排除它们具有一定的遗传效应。异染色质的异常可能影响减数分裂时染色体的配对联会，乃至影响配子的形成，进而导致生育方面的异常。
（1）次缢痕变异：次缢痕主要存在于第1、9和16号染色体及Y染色体的长臂异染色质区，结构异染色质区主要由高度重复的DNA序列组成。次缢痕的增长是高度重复的DNA序列增加所致，1号和16号染色体异染色质区增加，均出现不孕不育和自然流产的临床症状，研究认为可能是由于高度重复的DNA序列增加，影响了细胞分裂，造成同源染色体配对困难，产生不平衡的配子，形成非整倍体的子代而发生流产，或不平衡的配子因不能受
精而死亡造成不育。
（2）D、G组随体变异：人类D组（13、14、15）和G组（21、22）染色体是近端着丝粒染色体。D、G组随体变异包括短臂加长、减短、随体增大、重复、缺失等。研究发现，许多不孕不育患者染色体检查结果为D、G组短臂增长［5］。认为是短臂上的核仁含有多拷贝的核糖体RNA基因，重复的核糖体RNA的增加，使得染色体的结构和功能发生改变，可能导致染色体不分离或者重排，形成了染色体异常的配子或合子，引起早期胚胎的发育异常，最终导致流产、不育或生育畸形儿［6-7］。
2.1.2.4Y染色体多态性及缺失
人类Y染色体是最小的近端着丝粒染色体，分为2个区：拟常染色体和Y-特异区。正常个体中，常染色质区包括性别决定基因、性腺细胞瘤基因及精子发生基因等；异染色质区构成Y染色体长臂的大部分，该区主要成分是Y染色体特有的串联重复序列，这部分DNA序列的重复复制、缺失、易位或螺旋化程度的改变均可引起Y染色体长度的变异。Y染色体的多态性即为Y染色体长臂远端异染色质区的改变，表现为大Y或小Y。在同一核型中，
大Y是指Y染色体的长度≥18号染色体，小Y指Y染色体的长度≤21号染色体。
大Y时，Y染色体特有的串联重复序列DYZ1过多可能影响减数分裂时X-Y配对联会，或因位置效应抑制精子生成基因的表达，从而引起少、弱精及生殖异常。小Y可能是因染色体排列过分紧密，影响其基因功能的发挥。
AZF是位于Yq11远端的精子发生调控区域，它的缺失导致精子发生异常。AZF发生的区域主要分为4个：AZFa、AZFb、AZFc和AZFd，其中以AZFc的缺失最多见，约占总数的60%，AZFb的缺失次之，AZFa、AZFd缺失少见。Y染色体远端缺失（涉及AZFb远端和AZFc）可残留岛状的生精正常区域。Y染色体的近端缺失（涉及AZFa和AZFb）表现为以唯支持细胞综合征为主的严重生精障碍。
2.2基因突变
基因突变可影响激素的产生、转换机受体信号传递，从而不同程度的影响生殖内分泌功能紊乱，影响精子的生成、成熟等，导致男性不育。
2.2.1男性不育相关基因突变
2.2.1.1囊性纤维化
可造成男性不育，其致病基因为囊性纤维化跨膜调节蛋白（cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator，CFTR），定位于7q31.2，含27个外显子，编码一种与囊性纤维化有关的cAMP调控的氯离子通道蛋白。CFTR蛋白可能对维持细胞内的微环境、早期胚胎形成以及输精管的功能等有重要作用。CFTR基因突变可能与精子发生和成熟有关，可导致输精管缺如和梗阻性无精子症。
2.2.1.2雄激素不敏感综合征
致病基因为雄激素受体基因（androgenreceptor，AR），AR基因定位于Xql1-q12，编码个氨基酸的AR，由具有调节功能的N-末端区、DNA结合区和雄激素结合区组成。AR是精子发生所必需的，所有的雄激素都必须通过雄激素受体发挥作用。现已发现数百种AR基因突变，主要发生在DNA结合区和雄激素结合区。AR基因突变引起雄激素不敏感综合征，临床分为4型：完全性睾丸女性化、不完全性睾丸女性化、Reifenstein综合征和激素与受
体结合不稳定综合征。
2.2.1.3隐睾症
隐睾症是人类男性生殖系统先天性畸形中最常见疾病之一，也是引起男性不育的原因之一。胰岛素样激素3（insulin-like3，INSL-3）是LGR8的内源性配体。G蛋白偶联受体（GREAT），又称LGR8，是INSL-3的唯一配体。在男性睾丸下降过程中，编码INSL-3肽和GREAT/LGR8蛋白耦合受体的两个基因控制索状引带和腹股沟韧带的分化发育，是睾丸下降所必需的。INSL-3或GREAT/LGR8的突变可能导致隐睾症。目前已在睾丸下降不良患者中发现INSL3基因的5个突变位点（P49S，R73X，P93L，RC，NK）和LGR8基因的1个突变位点（TP）。
2.2.1.4线粒体疾病
线粒体为精子的运动提供能量，其基因组的变异与男性不育密切相关。线粒体基因的突变可导致精子活力降低及男性不育。
2.2.1.5其他疾病基因异常
此外，与男性不育有关的基因还有黄体生成素受体基因、卵泡刺激素受体基因、促性腺激素基因、促性腺激素释放激素受体基因等。
综上所述，遗传因素是导致男性不育的重要原因，其所致的无精症，少、弱精子症患者的自然生育概率低，目前对其治疗只能通过药物和辅助生育技术。随着染色体和基因检测的发展及人们优生优育观念的不断增强，对于不育症患者进行遗传学方面检查，对病因学诊断和进
一步生育指导具有重要的意义。
2.3X染色体异常与不孕
X染色体涉及卵巢发育及功能。X染色体异常会引起卵巢发育障碍、卵巢功能早衰，从而导致不孕。X染色体异常包括数目异常、结构异常以及脆性X综合征等。
2.3.1X染色体数目异常
特纳综合征为最常见，发生率为1/。主要临床表现为身材矮小、蹼状颈、低发髻、扁平胸，以及性腺发育不全的表现，即青春期无第二性征、原发性闭经、外生殖器幼女型，性腺呈白色纤维条索、不孕等。但是个别也有自发性月经，甚至妊娠。染色体核型有45，X、嵌合体、等臂X、X缺失、环状X等，其中以45，X、嵌合体常见。45，X的发生机制为减数分裂过程中染色体未分离导致X染色体丢失。10%的性染色体丢失发生在合子后早期卵裂，从而形成嵌合体。嵌合型特纳综合征的临床表现较纯合型弱，可表现为卵巢功能的快速减退导致不孕。该综合征一般无生育能力，可领养后代。对于少部分保留有生育能力的患者，可以通过辅助生殖技术（assistedreproductivetechnology，ART）进行妊娠和产前诊断。
多X综合征包括X三体征和少见的X四体征等，也可能与不孕相关。47，XXX是卵巢功能不全最常见的原因之一，发生率为1/。大部分患者表现正常，一些表现为卵巢功能不全或者是泌尿生殖道畸形。47，XXX的发生机制是卵子发生过程中减数分裂Ⅰ/Ⅱ不分离导致的。
多X综合征患者一般可以生育正常核型的后代，在其怀孕时，应综合考虑产前诊断的必要性和流产的风险，慎重进行选择。少数为低生育能力或无生育能力，应详细评估患者的性发育情况，尤其应重视对子宫、阴道等生殖器官能否满足生育要求的评估。若是满足要求，建议进行ART技术生育；不满足要求的，应先考虑激素替代治疗等方法进行调整。
2.3.2X染色体结构异常
X染色体涉及卵巢发育以及功能的关键区域是Xq13.3-Xq27。该区域分为2部分：POF1区域位于Xq21-Xqter，POF2区域位于Xq13.3-Xq21.1。另外，X染色体短臂上也存在卵巢功能的关键区域，即POF3，候选基因有位于Xp22.1-21.3的ZFX以及位于Xp11.2的BMP15。X染色体可以发生缺失、与常染色体易位等结构性畸变，在评估结构性X染色体异常导致女性不孕的可能性时应该注意：断裂点是否落在卵巢发育关键区域上，卵巢发育关键区域受累者很可能导致不孕，其中以断裂点发生在Xq21.1-q22.3关键区域的结构型X染色体异常常见。患者染色体异常片段的大小及位置与再发风险相关，后代进行风险评估应该基于先证者核型结果进行。
2.3.3脆性X综合征
脆性X综合征主要表现为精神发育迟滞、脸长耳大、下颌突出。G显带核型分析显示Xq出现缢痕，发生率为1/（~）。脆性X染色体的关键基因是FMR1，位于Xq27.3，X连锁显性遗传。超过95%的脆性X综合征病理基础是位于该基因5’非翻译区（CGG）n重复次数的改变，不到5%的患者是由于FMR1基因点突变或缺失突变所致。重复次数为56~时称作前突变，超过时称作全突变。一般来讲，16%的卵巢早衰（prematureovarianfailure，POF）患者可检测到FMR1前突变，其中2%的病例是散发的，14%~21%的病例是家族性的。
对于高龄或者有脆性X综合征家族史的育龄女性推荐进行FMR1前突变的携带筛查。携带前突变的女性每次妊娠都有4种相同概率的结局：正常男婴、正常女婴、男婴携带前突变或完全突变、女婴携带前突变或完全突变。相应的产前诊断可以孕早期取绒毛、中期取羊水进行遗传学检测。
2.4Y染色体异常与不育
男性不育可由多种原因引起：如输精管道梗阻，性腺器官附属异常，内分泌因素，性功能异常，免疫因素，遗传因素，环境因素等。其中遗传因素是导致男性不育的主要原因，它主要包括Y染色体数目异常，Y染色体结构异常，Y染色体多态性和Y染色体AZF区微缺失。
2.4.1Y染色体数目异常
XYY综合征是一种常见的Y染色体数目异常疾病，年由Sandberg等首次报道。在新生男婴中的发病率是1/。多数性情暴躁且易发生攻击性行为、在有犯罪或暴力趋向的人群中检出率较高、表型正常，身材高大常超过cm、偶尔可见尿道下裂、隐睾、睾丸发育不全并有生精障碍和生育力下降。大多数XYY综合征患者有生育能力并可生育染色体正常的后代，但仍有部分男性患者生育XYY的后代。
47，XYY的核型中额外的Y染色体来源于父亲减数分裂未分离的Y染色体，但也有来自47，XYY核型的父亲的生殖细胞发生的次级不分离。此外，少数个体还有48，XXYY；49，XYYYY；48，XYYY；47，XYY/46，XY等特殊核型。随着核型中Y染色体数目的增加，患者会出现智
力发育的严重障碍和各种畸形。
2.4.2Y染色体结构异常
Y染色体结构异常有多种形式的，包括：环状Y染色体、Y等臂染色体、双着丝粒Y染色体、Y染色体和X染色体、Y染色体和常染色体、Y染色体和Y染色体易位等。其中较常见的是Y染色体和常染色体易位。
研究发现环状染色体46，X，r（Y）患者，其Y染色体的长臂和短臂部分缺失，造成其相关基因缺失而表现为无精子症。
染色体臂间倒位是指发生两次断裂的染色体片段倒转度后重新连接而产生的染色体结构异常。臂间倒位携带者通常没有明显的表型变化。然而，如果断点涉及关键的基因，则会出现异常的表型。IwamotoT等和TomomasaH等研究报道Y染色体臂间倒位可能会引起
男性生精功能低下或性腺分化异常，这可能是由于Y染色体局部基因发生微缺失而导致的。刘芳等报道了4例Y染色体臂间倒位携带者病例，认为由于遗传物质无明显变化，携带者可无相应的表型出现，但是在染色体遗传物质不平衡的细胞中，由于有不同程度的遗传物质缺失或重复，可导致不育的发生。但是也有研究认为Y染色体臂间倒位不会影响男性的生育能力。
与其他染色体一样，Y染色体可以以平衡或不平衡方式易位到常染色体、X染色体或Y染色体上。Y染色体和非近端着丝粒染色体的易位少见，且可能会涉及Y染色体的任何区域，大多会导致异常的表型或不育。最常见的Y染色体和常染色体间的易位形式是Yq异染色质区易位到近端着丝粒染色体短臂上。已经发现这些易位存在于表型正常的个体基因中。如果易位的常染色体是非近端着丝粒染色体，由于伴有一个常染色体部分缺失，那么智力发育迟滞和先天异常较常见。已报道的与45，X合并Y染色体和常染色体易位的常染色体缺失综合征包括4p缺失综合征、猫叫综合征、18p缺失综合征、9p缺失综合征等。Brisset等曾报道过断裂点在Y染色体长臂AZFb和AZFc之间，伴有部分AZFb和完全AZFc丢失，
睾丸活检为唯支持细胞综合征（sertolicellonlysyndrome，SCOS），但发现有精子存在。当Y染色体断裂点在Yq11，AZFa，AZFb和AZFc都不存在时，睾丸活检显示SCOS。
两性畸形指个体的性腺或内、外生殖器，第二性征具有不同程度的两性特征称为两性畸形。真两性畸形指既有睾丸又有卵巢，第二性征发育异常。核型：约57%为46，XX；12%为46，XY；5%为46，XX/46，XY；其余为其他类型的染色体核型。假两性畸形不是真正的两性畸形，而是有与核型相符的性腺。患者体内只存在一种性腺，但外生殖器和第二性征兼有两性特征，或者倾向于相反的性别。根据性腺的不同，可将其分为男性假两性畸形和女性假两性畸形。80年代初，就有人认为男性性反转可能同小片段的Y染色体易位到常染色体或X染色体有关。近年来，随着基因测序技术和荧光原位杂交技术的发展，已经证实某些46，XX男性患者X染色体短臂末端存在Y染色体片段或Y短臂DNA序列。从而认为，性反转是父源性配子在减数分裂X-Y互换的时候，得到或丢失部分Y染色体短臂末端的性别决定因子（sex-determiningregionofY-chromosome，SRY）或是其基因突变所致。患者虽然获得了SRY基因，但缺少Y染色体长臂对性发育所必需的其他基因，尤其是AZF区段，因而他们的第二性征发育不够完善，以无精不育表现突出。
2.4.3Y染色体多态性
染色体多态性指不同个体之间染色体结构和染色体着色程度存在恒定的细小差异。Y染色体多态性包括大Y染色体和小Y染色体。现行通用的染色体诊断标准G显带，同一核型中，Y≥18号染色体称为大Y，Y≤21号染色体称为小Y。大Y染色体表现为长臂异染色质区增加，小Y染色体指Y染色体部分丢失。对于Y染色体多态性对临床的影响存在争议，在遗传咨询中也常遇到这类问题。Y染色体短臂Yp11.3处有睾丸决定基因SRY，其基因产物SRY蛋白质通过与特异的DNA序列结合，促使胚胎向睾丸组织分化，SRY基因或调控SRY的基因发生改变都将出现性分化异常，继而引起少精子症或无精子症而导致不育。另外Y染色体长臂的AZF区的缺失会导致无精少精症。因此维持Y染色体结构完整性对男性生精功能至关重要。
研究发现，大Y与自然流产、死胎、胚胎停育等不良孕产史有关。原因可能是染色体长臂远端的异染色质中主要是串联重复序列DYZ1（humanY-chromosomespecificrepeatedDNAfamily），该区的重复可能破坏基因之间的平衡，产生剂量效应，造成有丝分裂错误，或者影响基因调节及细胞分化的某个过程，直接影响了精子的形成；也有可能是重复的序列影响精子分化和发育相关基因的表达，造成异常受精，也有可能是重复的DNA干扰基因调控，影响受精卵的分裂和分化，干扰了与发育相关的基因的正常表达，影响受精后的胚胎发育，造成不良妊娠的结局。
关于小Y染色体报道较少。程烽等发现，5例无精子或精子异常引起不育的患者Y染色形态为小Y，推测小Y可能是因染色体排列过分紧密，影响其基因功能的发挥，或者存在G显带核型分析技术未能识别的微缺失。程涌江等报道，45例小Y染色体患者的妻子都表现为不孕或习惯性流产，提示小Y有临床效应。
2.4.4Y染色体AZF区微缺失
2.4.4.1Y染色体基本引物意义及分析流程
2.4.4.1.1AZFa
AZFa缺失检测使用两个STS位点sY84和sY86。这两个位点位于USP9Y和DDX3Y基因的上游的。按照缺失的发生机制和目前的检测数据，当检测到sY84和sY86均缺失时，发生AZFa区完全缺失的可能性非常高。但也有研究发现AZFa区部分缺失的情况，且部分缺失时表型较完全缺失病情轻。
为了确定AZFa区是完全缺失还是部分缺失，需采用额外的STS引物：sY82存在、sY83（缺失或存在依赖于断裂类型）或者sY缺失可判断AZFa区是否是近端断裂，而sY、sY缺失或sY88存在可用于判断是否是远端断裂（图1）。不推荐sY87位点，因为该位点在AZFa区两个基因之间。
2.4.4.1.2AZFb
sY和sY分别位于AZFb区域的中间和末端。根据现有的知识，在绝大多数病例中，两个位点均缺失意味着整个AZFb区域的缺失。目前对于TESE前进行的预见性检测，需要选择下述位点做进一步确认：sY存在和sY或sY的缺失判断AZFb区是否是近端断裂，sY或sY缺失和sY存在判断AZFb区是否是远端断裂（见图3-19-1）。不再推荐sY和sY这两个位点，因为这两个位点不止存在于这个基因上。
2.4.4.1.3AZFc
sY和sY这两个位点位于AZFc的DAZ基因上。在MSY序列中，DAZ基因有四个拷贝序列，以两个基因头碰头方式组成的两个复合体分别位于回文序列P2和P1中。这两个位点的缺失意味着AZFc区域的完全缺失，因为所有的DAZ拷贝全部缺失了。从目前已有的数据可以发现这两个位点中单个位点缺失是不存在的。如果实验中发现单个位点缺失，一般认为是方法上的错误。
从目前积累的大量经验来看，如果发现sY和sY同时缺失，就可以诊断为整个AZFc区域的缺失。一些研究表明：尽管AZFc的缺失模式并不总是一样，但相对而言是较为稳定的。由Kuroda-Kawaguchi等设计的引物sY60有助于判断缺失模式是否符合b2/b4模式。末端缺失（sY60缺失）常与镶嵌型核型（46，XY/45，X）相关，所以必须进行核型分析（见图1）。
2.4.4.2Y染色体微缺失类型分布
中国生精障碍总体人群中AZF缺失类型占总缺失的比例分布依次如下：AZFc区缺失最为常见（71.68%），其次为AZFbc区联合缺失（11.50%），AZFb缺失（6.19%）（含AZFb区部分缺失），AZFabc区完全缺失（4.78%），AZFa区单独缺失（4.60%），含有少量的AZFab区、AZFac区及其他少见的类型，占比均未超过1%。
非梗阻性无精子症人群AZF缺失类型占比分布依次如下：AZFc区缺失最为常见（54.29%），其次为AZFbc区联合缺失（19.68%），AZFb区缺失（8.57%），AZFabc区完全缺失（8.57%），AZFa区单独缺失（7.30%），还有少量的AZFab区和AZFac区联合缺失，占比均小于1%。
严重少精子症人群AZF缺失类型占比分布依次如下：AZFc区缺失最为常见（94.67%），AZFb区缺失（2.67%）（含AZFb区部分缺失），AZFbc区联合缺失（1.33%），其余占比均小于1%。
2.4.4.3Y染色体微缺失类型分布的临床表型
2.4.4.3.1AZFa区缺失
AZFa区缺失临床几乎都表现为无精子症，仅有1例报道AZFa+c缺失类型表现为严重少精子症。AZFa区缺失在常见AZF区缺失中比例较低。主要的候选基因有两个，分别是USP9Y和DBY。USP9Y基因包含46个外显子，主要表达和编码蛋白水解酶。一般地，USP9Y基因的缺失或突变会导致严重的生精障碍及睾丸发育不良。DBY基因编码一个ATP依赖的RNA解旋酶，参与RNA的代谢，其缺失表现为SCOS及生精障碍。AZFa区缺失的患者大部分表现为Ⅰ型的SCOS，伴有睾丸体积的缩小，也可表现为严重少精子症。AZFa区缺失尤其是SCOS患者，睾丸内只有支持细胞，一般不采用睾丸穿刺（testicularspermaspiration，TESA）治疗，以减少机械性损伤。
2.4.4.3.2AZFb区缺失
AZFb区缺失临床大都表现为无精子症（87.10%），少数表现为严重少精子症（12.90%）。RBM家族是AZFb区的最佳候选基因。年Ma等首次在Y染色体长臂上分离和克隆出RBM家族的DNA片段。RBM是一个多拷贝基因家族，包含约50个基因，分布于Y染色体两臂，以5~6区近侧端为主。有研究分析不育男性睾丸组织中RBM蛋白质活性，发现活性蛋白表达与AZFb区有关，关键的RBM基因位于AZFb区，AZFb区域的RBM基因缺失能够导致减数分裂时的精子发生停滞。由于在AZFb缺失的男性中未发现RBMY基因的完全缺失，可见RBMY的活性拷贝是不能被去除的。此外CDY基因也是与精子发生密切相关的基因家族。AZFb区缺失患者不提倡采取TESA后卵细胞浆内单精子注射（IntracytoplasmicSpermInjection，ICISI）治疗，理论上可采取体外精子成熟，将精母细胞通过体外培养成熟，然后通过辅助生殖技术获得后代。
2.4.4.3.3AZFc区缺失
AZFc区缺失无精子症占比（54.63%）略高于严重少精子症占比（45.37%）。少数的AZFc缺失可以由其父代遗传导致。AZFc区缺失包括许多正常精子生成所必需的基因家族：DAZ、BPY、CDY等，它们都是多拷贝基因家族。
图1YqAZF微缺失检测分析步骤和结果判断流程图
DAZ是激活精子生成和保持种族Y染色体功能的重要基因；CDY基因包括CDY1major、CDY1minor和CDY2，只在睾丸中表达，其表达产物可在精子发生过程中修饰DNA和常染色体蛋白的表达。AZFc缺失患者临床表现具有多样性，可表现为无精子症或严重少精子症，亦可有精子计数正常但伴有形态异常或精子生成减少的不同表现。AZFc缺失患者可以通过睾丸精子穿刺或经皮穿刺附睾抽吸取精术获得精子，再行ICISI技术或体外受精技术受孕，
但也有可能使遗传缺陷传给下一代，导致子代不育，所以建议进行种植前遗传学诊断，尽量选择女婴，以切断遗传途径，减少垂直传递风险。AZFc区缺失患者的精子数量随年龄增加有下降趋势，此类患者应尽早进行辅助生殖及生育力保存。
2.4.4.3.4AZFb+c区缺失
AZFb区和c区中共有5个回文序列、6组各异的重复序列。有两种类型的AZFb+c区缺失：P5/P1远端缺失与P4/P1远端缺失。当P5和远端的P1间发生重组时，将导致AZFb全部和AZFc大部分的缺失，造成7.7Mb的片段缺失。当P4和远端的P1间发生重组时，会造成7.0Mb的片段缺失。AZFb+c区缺失睾丸组织学特征均为精子成熟障碍。精子发生主要停滞在初级精母细胞阶段。患者临床表现多样化，包括SCOS、无精子症或少精子症等。
2.5基因异常与不孕
不孕不育是一个世界性的医学问题和社会问题，不育夫妇占已婚育龄夫妇10%~15%。导致女性不孕的原因很多，其中遗传因素引起的不孕不育不在少数。随着辅助生殖技术的发展，遗传学的地位在不孕症的诊治中不断提高，接下来依次介绍丘脑、卵巢、子宫、阴道相关基因影响。
2.5.1下丘脑部位相关基因突变与性腺功能低下
下丘脑分泌促性腺激素释放激素，并呈脉冲式释放GnRH，若下丘脑部位的相关基因突变导致这些功能丧失，导致促性腺激素缺乏、下丘脑部位相关基因突变与性腺功能低下（isolatedhypogonadotropichypogonadism，IHH），最终不孕。IHH相关突变的基因较多，主要集中在KAL1、NROB1、LEP及LEPR等基因突变。KAL1基因突变是柯尔曼综合征的病因之一，是一种X-连锁隐性遗传疾病。NROB1基因突变是引起肾功能发育不全和IHH的原因。该基因位于X染色体短臂（Xp21），编码DAX1蛋白，DAX1作为一种转录因子对垂体促性腺细胞和肾上腺皮质的发育起重要作用。在肥胖者家族成员中发现若干种瘦素基因突变，出现IHH不可逆的青春期延迟。
2.5.2卵巢早衰相关基因异常
卵巢早衰（prematureovarianfailure，POF）是指女性在40岁之前出现卵巢内分泌功能衰竭，表现为超过6个月以上无月经来潮、雌激素缺乏、促性腺激素水平升高（FSH40IU/ml）的综合征，是导致女性不孕症的原因之一；可以发生在青春期前、青春期或生育年龄期间，卵巢早衰是一种异质性疾病，其病因繁杂，包括遗传性因素、自身免疫性因素、代谢障碍、感染、医源性因素及外界环境因素等。目前已发现明确的遗传病病因包括FMR1、FSHR、BMP15、POFB1、FOXL2、TGFBR3和FOXE1，上述基因突变导致蛋白功能异常已被证实，FMR1基因位于Xq27，突变致脆性X染色体综合征；FMR2基因定位在Xq28，
FMR2基因缺失可能是POF发病原因之一。FSH受体（FSHR）基因突变，患者均表现为原发闭经、卵巢衰竭。人骨形成蛋白15（bonemorphogeneticprotein15，BMP15）基因定位在Xp11，是卵巢生长和分化因子，与颗粒细胞增生有关，是FSH依赖性的卵母细胞特异性调节因子。有研究证实父系来源的BMP15突变是一类X连锁疾病，与家族性卵巢功能衰竭有关。
2.5.3子宫阴道发育异常与不孕
女性内生殖道的正常发育需要米勒管的存在和分化。米勒管发育异常（Mullerianductanomalies，MDAs）是指在胚胎发育时期由于米勒管发育停滞、不良或融合、吸收不全而引起的一类先天性女性生殖系统畸形的疾病。人类米勒管发育异常包括米勒管发育不良和不同程度的米勒管融合不全（无子宫、无阴道、双子宫、双角子宫、单角子宫等）。这些异常会导致不孕、复发性流产等。目前虽未发现导致单纯米勒管发育异常的相关基因突变，但是
米勒管发育异常与手-足-生殖器综合征（hand-foot-genitalsyndrome，HFGS）患者的表型有高度相似性。HFGS综合征与HOXA13基因的点突变有关，其特征是不同程度的米勒管融合不全等，是一种罕见的常染色体显性遗传病。
2.5.4子宫内膜异位症与不孕
子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）是指正常子宫内膜的腺体和间质组织生长在子宫腔以外部位的妇科常见良性疾病，发病率为10%左右，并有逐年增高的趋势，常引起患者痛经、性交痛、月经失调、不孕等临床症状。EMS是不孕症的重要原因之一。同源框基因（HOX）家族中的HOXA10和HOXA11基因在EMS患者体内异常的表达，在一定程度上影响了子宫内膜，使其在分泌中、晚期的容受性下降，影响胚胎的着床，最终导致女性不孕症的发生。Kobayashi等的研究提出［8］，基因表观遗传学的改变与环境的相互作用在EMS发生、发展中有重要作用。凌雅红等研究提出HOXA10、HOXA11这2种基因的正常表达与子宫内膜分泌中、晚期容受性的形成关系密切，而这2种基因在EMS患者的子宫内膜中与正常
人相比表达下降，EMS不孕的主要机制可能为低表达的HOXA10、HOXA11这2种基因，使子宫内膜的蜕膜化异常、容受性下降。并且提出，导致EMS患者HOXA10、HOXA11
基因表达下降的主要因素可能是基因异常甲基化［9］。
2.5.5多囊卵巢综合征与不孕
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女常见的一种内分泌代谢异常性疾病，以慢性无排卵、高雄激素血症和卵巢多囊样改变为主要特征。常见的临床表现有不孕、多毛、月经紊乱以及肥胖等，其远期并发症包括2型糖尿病、心血管疾病等。与PCOS相关的遗传基因包括性激素代谢、糖代谢、肥胖等基因。PCOS与雄激素增多症有关的基因包括：CYP11、CYP17、CYP19、性激素结合球蛋白、雄激素受体基因等；PCOS患者存在特有的胰岛素作用抵抗，
发展成2型糖尿病的风险增加，所以胰岛素基因也成为PCOS研究的重点；PCOS与肥胖有关的基因，与肥胖有关的基因包括瘦素及其受体、LHβ、FSHβ基因突变；PCOS与其他有关的基因，肿瘤坏死因子-A在代谢紊乱疾病可能有重要作用。
目前可供诊断的不孕不育遗传病大约有30多种，随着现代分子生物学、遗传学、组织胚胎学、动物学等多学科的发展，基因芯片及高通量测序技术的出现，妇产科医生对不孕遗传性疾病会有更深入的认识。
2.6不孕不育的诊治流程
有生育愿望，正常性生活同居未避孕却未孕一年及以上的夫妻双方需考虑到生殖医学中心咨询就诊。年龄大于35岁的育龄期妇女，试孕半年未孕者建议行不孕症相关咨询；反复自然流产或不良妊娠史的夫妻亦建议行不孕不育和遗传咨询。
不孕症的诊治流程包括：夫妻双方生殖专科系列的检查，生殖医学专科医生根据夫妻双方的系列检查检验结果制定对应的治疗方案以达到辅助怀孕和生育健康后代的目的愿望。
2.6.1专科系列检查检验
2.6.1.1男方生殖专科系列检查检验
一般的检查检验项目包括：精液常规及形态。如果男方精液精子数量、质量及形态存在严重问题，比如：少精症、弱精症、畸形精子症等，或者有不良生育史及2次或以上自然流产史，建议患者查染色体核型及Y染色体微缺失。若精液报告提示无精症，应行性激素测定、精浆生化系列检验等。
2.6.1.2女方生殖专科系列检查检验
一般的检查检验项目包括：输卵管通畅性检查、卵巢储备功能评估、宫腔镜检查、生殖免疫相关检查等。（1）输卵管通畅性检查若男方精液检查报告未见明确异常，女方需行输卵
管通畅性检查，包括：子宫输卵管碘油造影、超声引导下输卵管造影、宫腔镜下输卵管检查、腹腔镜手术等。
若患者既往盆腔手术史、输卵管复通术后等已明确输卵管通畅性的病史时不予输卵管通畅性检查。另外，在高龄患者卵巢储备功能极差的情况下，可考虑不予输卵管通畅性检查，建议患者直接行体外受精-胚胎移植助孕技术。
（2）卵巢储备功能评估
常用的评估卵巢储备功能的指标有：年龄、基础性激素（FSH、LH、E2）、AMH（anti-mullerianhormone，抗米勒管激素）、超声检测（基础窦卵泡数、卵巢体积等）、基础抑制素B、氯米芬刺激试验、GnRH-a激发试验等。
2.6.1.3诊断和治疗
根据夫妻双方系列的检查检验结果，可选择以下助孕方式：人工授精（包括夫精人工授精和供精人工授精）、常规体外受精-胚胎移植技术、卵胞浆内单精子注射技术、胚胎植入前遗传学诊断/筛查技术。
2.6.1.3.1夫精人工授精的适应证：
（1）男方因素
1）存在阻碍正常性交时精子进入阴道的解剖异常因素，如严重尿道下裂，逆行射精。
2）精神/神经因素，如阳痿、早泄、不射精。
3）男性免疫不育，如感染，创伤，阻塞或突发性因素可致血睾屏障崩溃，诱发自身免疫抗体产生。
4）男方精液分析正常或轻、中度异常（两次精液分析均显示异常），但精液处理后前向运动精子总数≥10×。
（2）女方因素
1）腹腔镜或子宫输卵管造影提示双侧输卵管通畅或单侧输卵管通畅（若女方年龄≥35岁或曾有输卵管手术史，未避孕未孕≥3年，单侧输卵管通畅可考虑行体外受精-胚胎移植术治疗）。
2）宫颈因素不孕。
3）生殖道畸形及心理因素导致性交不能等不孕。
4）免疫性不孕。
（3）不明原因不孕
男女双方经常规的不孕不育临床检查均未发现异常。
2.6.1.3.2供精人工受精适应证
（1）不可逆的无精子症、严重的少精子症、弱精症和畸精症。
（2）输精管复通失败。
（3）射精障碍。
（4）适应证1、2、3中，除不可逆的无精子症外，其他需行供精人工受精技术的患者，医务人员必须向其交代清楚：通过卵胞浆内单精子显微注射技术也可能使其有自己血亲关系的后代，如果患者本人仍坚持放弃通过卵胞浆内单精子显微注射技术助孕的权益，则必须与其签署知情同意书后，方可采用供精人工受精助孕。
（5）男方和（或）家族有不宜生育的严重遗传性疾病。
（6）母儿血型不合不能得到存活新生儿。
2.6.1.3.3常规体外受精-胚胎移植技术适应证
（1）女方各种因素导致的配子运输障碍（如双侧输卵管梗阻；输卵管通畅性手术1年以上未妊娠；双侧输卵管通畅不良伴积水；输卵管结核；输卵管与周围组织粘连；单侧输卵管不通，应同时根据患者年龄、病史及不孕年限等情况决定治疗方案；盆腔粘连等）。
（2）女方排卵功能障碍（经过多次促排卵治疗无效）。
（3）子宫内膜异位症。
（4）男方少、弱精子症。
（5）不明原因的不育。
（6）免疫性不孕。
（7）多次（≥3次）人工受精术后。
2.6.1.3.4卵细胞内单精子注射（intracytoplasmicsperminjection，ICSI）技术适应证
（1）少弱精：ICSI仅需数条精子可以达到受精、妊娠，ICSI是严重男性因素不育患者的最有效的治疗方法。普遍认为需要ICSI辅助受精治疗见于：①严重少精症患者，即一次射出的精液中精子密度≤2×/ml；②当精子总数2×/ml，而20×/ml时，其活动率40%，或前向运动精子25%；③精子总数≥20×/ml则按严格标准进行精子形态学检查，形态正常精子4%，或精子活动率5%；④手术获得的附睾或睾丸少弱精子。
（2）临界性少弱精子：Aboulghar等发现45%的患者可因受精失败而无胚胎移植，对不明原因不育患者，则有23%的患者常规IVF可发生完全受精失败。用相同来源的卵母细胞随机分组研究，发现用ICSI的受精率较常规IVF的高，因此Payne也建议对这些患者进行ICSI治疗。但是也有人认为要持谨慎态度，不可滥用。
（3）前次IVF不受精：Cohen等发现有完全受精失败史的患者，再次IVF的受精率不会超过25%。而Palermo等给前次IVF受精25%患者再次治疗ICSI辅助受精，则获得较高的妊娠率。
（4）圆头（顶体缺乏）精子或完全不活动精子：ICSI是唯一可以治疗的方法。不活动精子可通过低渗试验选择活精子或直接应用其睾丸精子进行ICSI，有助于提高受精率。
（5）阻塞性非阻塞性无精症：附睾或睾丸手术获得数目很少或活动力很差的精子可用ICSI辅助受精。
（6）卵子冻存。将成熟卵子冷冻保存后，或不成熟卵子经体外培养成熟后，透明带变硬使精子不易穿透，为保障受精，建议ICSI辅助受精。
（7）胚胎植入前遗传学诊断/筛查。种植前遗传学诊断需诊断的胚胎，为避免明带上黏附精子对PCR或FISH结果的影响，有必要采用ICSI辅助受精。
2.6.1.3.5胚胎植入前遗传学诊断/筛查适应证
（1）胚胎植入前遗传学诊断适应证
1）性连锁疾病的诊断：如血友病、色盲等。
2）单基因病的诊断：如囊性纤维化、镰形细胞贫血症、地中海贫血症血、杜氏肌营养不良、脆性X综合征等。
3）染色体病的诊断：包括染色体数目异常，18三体综合征、21三体综合征等，染色体结构异常，如罗氏异位等。
（2）胚胎植入前遗传学筛查适应证
1）高龄。
2）反复胚胎种植失败史。
3）复发性流产。
4）不良孕产史（≥3次）。
符合人工授精助孕术的不孕患者，在完成助孕前相关检查项目并无助孕治疗禁忌证后，给予签署知情同意书，根据女方月经情况选择治疗方案，一般若月经规律患者给予自然周期监测，月经不规律患者给予促排卵监测治疗，排卵前行人工授精手术。
符合常规体外受精-胚胎移植技术、卵泡浆内单精子注射技术及胚胎植入前遗传学诊断/筛查患者，在完成ART助孕前系列检查项目并无助孕治疗禁忌证后，给予签署相应的知情同意书，根据女方年龄、卵巢储备功能及病史制定个体化的控制性超促排卵方案，经超声引导下卵泡穿刺获得卵子，经过受精（IVF或ICSI）形成胚胎后，选择卵裂期或囊胚期优质胚胎移植，并给予黄体支持治疗帮助胚胎着床。
来源：今日遗传咨询预览时标签不可点