综述妊娠期的泌乳素瘤怀孕前和怀孕期间

《Pituitary.》杂志年12月2日在线发表巴西UniversityofSaoPauloMedicalSchool的GlezerA,BronsteinMD.撰写的综述《妊娠期泌乳素瘤:怀孕前和怀孕期间的注意事项。Prolactinomasinpregnancy:considerationsbeforeconceptionandduringpregnancy.》（doi:10./s---5.）。泌乳素瘤是最常见的垂体肿瘤和病理性高泌乳素血症。因此，患有泌乳素瘤的妇女常因性腺轴损伤而出现不孕。金标准的治疗是使用多巴胺激动剂(DA)，该药能逆转高泌乳素血症和性腺功能减退，并在大多数病例中促进肿瘤缩小。因此，此类人群报告妊娠的越来越普遍。在这种情况下，溴隐亭仍然是多巴胺激动剂的选项，因为与卡麦角林相比，溴隐亭的半衰期更短，有更多的使用经验。在对多巴胺激动剂耐药的病例中，经蝶窦垂体手术是有指证的。然而，多巴胺激动剂诱导妊娠的潜在风险包括胎儿暴露和有症状的肿瘤生长。一旦泌乳素微腺瘤和鞍内泌乳素大腺瘤(MAC)患者证实怀孕，应立即停用多巴胺激动剂。对于扩展性/侵袭性泌乳素大腺瘤(MAC)患者，应考虑维持多巴胺激动剂（DA）治疗。妊娠期间应定期进行临床评估，如怀疑有肿瘤症状生长产生症状，应进行鞍区影像学检查。在这种情况下，如果多巴胺激动剂（DA）治疗失败，则有指证进行神经外科手术。引言泌乳素瘤每年每百万人中会有例的发病，大多数女性在三、四十岁发病，通常会引起促性腺激素分泌不足的性腺机能减退症和不孕症。主要机制包括通过kisspeptin（神经激肽B）抑制GnRH（促性腺激素释放激素的）脉动性，还有报道可直接作用于抑制促性腺激素的分泌和性腺激素的生成。泌乳素瘤的诊断以临床、实验室和影像特点为基础。大多数患有泌乳素微腺瘤的女性的症状与性腺功能减退和溢乳有关。泌乳素大腺瘤患者通常还会出现肿块占位效应的症状，如头痛、视觉障碍和其他垂体功能减退。因此，不孕症在患有泌乳素瘤的女性中较为常见。事实上，开发的有效的临床和手术治疗使大多数患者怀孕成为可能。然而，应该按指证恰当进行管理，以减少母亲-胎儿并发症(图1)。使用多巴胺激动剂(DA)药物治疗，是泌乳素微腺瘤(MIC)和泌乳素大腺瘤(MAC)的黄金标准方法,能有效地恢复正常的性腺功能，促进肿瘤缩小。卡麦角林(CAB)，由于与溴隐亭(BRC)相比，有更好的耐受性和更高的对多巴胺2型受体的亲和力，目前是多巴胺激动剂的首选。尽管如此，由于与卡麦角林相比，溴隐亭的半衰期较短，清除更快，溴隐亭仍然是怀孕期间推荐服用的药物。然而,尽管证实妊娠后通常停用多巴胺激动剂，在重要的胚胎发育过程中，胚胎会接触到这种药物，甚至当溴隐亭仍在服用下。另一个重要的问题是肿瘤的增长和妊娠期垂体大小，由于胎盘雌激素水平升高的结果而引起的泌乳素细胞增生。此外，生长激素细胞募集(recruitment)和去分化为泌乳素细胞也会使垂体重量和体积增加。在妊娠晚期末，血清PRL水平逐渐增加到非妊娠水平的10倍左右。因此，可能出现视力障碍和头痛等占位效应症状，应积极监测。Molitch回顾例泌乳素微腺瘤、例以前未接受过手术或放疗的泌乳素大腺瘤和例以前接受过手术和/或放疗的泌乳素大腺瘤的肿瘤生长，其增长率分别为2.5%、18%和4.7%。事实上，手术，通过经蝶窦入路，似乎并不会损害大多数患者，主要是泌乳素微腺瘤（MIC）患者，的性腺轴。然而，手术结果取决于外科医生的技能和经验。Colao回顾了包括男性和女性在内的大量文献，发现泌乳素微腺瘤患者的高泌乳素血症缓解率为73.3%，而0例泌乳素大腺瘤患者的高泌乳素血症缓解率为38.0%。考虑到手术研究中只针对生育年龄的妇女，数据是受到限制的。在一项研究中，例接受经蝶窦手术的小于40岁的泌乳素瘤患者中，21例泌乳素微腺瘤患者中的86%和泌乳素大腺瘤患者中的74%达到正常的PRL水平，在非侵袭性患者中结果更好。仅有2例患者(1.5%)出现垂体功能低下。其他作者报道81%的泌乳素微腺瘤患者和52%的泌乳素大腺瘤患者的PRL值正常，对99例生育年龄的女性患者进行手术，17例患者中有14例妊娠成功。包括垂体功能低下在内的并发症发生率未见报道。Yi等人评估63例患有泌乳素瘤(31例泌乳素微腺瘤和32例泌乳素大腺瘤)的女性患者接受经蝶窦手术。在有月经紊乱的患者中，85%的患者在手术后恢复了正常的月经周期，19例渴望怀孕的患者中，15例成功生育。对于对多巴胺激动剂耐药的患者以及无肿瘤缩小的患者，即使存在PRL正常化，妊娠前手术仍是一种治疗选择。尽管主要是在泌乳素微腺瘤中，垂体手术具有有效性和相对安全性，但这种方法应该保留给耐药的/不能耐受的肿瘤或根据患者的偏好。此外，手术可能是与妊娠有关的另一个并发症的指证:垂体瘤卒中与严重的神经和视觉症状。虽然在怀孕期间，垂体卒中是一个非常罕见的事件，在一个研究系列中，估计每00例妊娠中会有1例发生垂体卒中，但是多巴胺激动剂诱导妊娠的女性患者的垂体卒中的患病率尚未得到确定。O?uz等人在文献回顾中,报告在19例泌乳素瘤的垂体卒中中:6例泌乳素微腺瘤,9例泌乳素大腺瘤和4例为取得在怀孕前的肿瘤大小的数据。症状出现在中位孕期23周(8-39周)，以突发性剧烈头痛和视觉障碍为最常见的临床表现。有关的结果报道，14例活产，11例足月。一个多学科的和熟练的团队应该个体化地决定管理。就放射治疗而言，除垂体功能低下等并发症外，在达到正常泌乳素血症之前有很长一段时间，限制了其在生殖年龄患者中应用指证，但进袭性/侵袭性肿瘤患者除外。因此，对于有鞍区以外肿瘤的患者，仅在鞍区边界内的肿瘤缩小后才允许妊娠，尤其是有鞍上伸展的患者，最好是在治疗至少1年后才允许妊娠。对于有海绵窦扩展的，应考虑潜在的颅神经损伤的危险。对于PRL正常化和肿瘤减少的有耐药的患者应进行手术。在妊娠诱导的多巴胺激动剂的选择上，溴隐亭（BRC）仍是首选，因为与卡麦角林（CAB）相比，溴隐亭（BRC）公布的数据较多，半衰期较短。虽然,溴隐亭（BRC）和卡麦角林(CAB）曾被FDA列入B类,在澳大利亚的分类中，BRC列入A类(没有对人类的危险,相似的流产率,没有增加畸形，没有产生畸形的作用)，而卡麦角林(CAB)列入B类(没有对动物的危险,有待更多的人类数据)。最近的一项回顾证实，在溴隐亭诱导的妊娠(例)和卡麦角林诱导的妊娠(例)中，对母亲-胎儿结局无损伤，与早产、流产和胎儿畸形有关。值得指出的是，通常情况下，一旦确认怀孕，就应停用多巴胺激动剂。事实上，多巴胺激动剂已经在有限数量的孕妇中被使用。在例仍维持使用溴隐亭（BRC）的患者中，报道1例隐睾症，1例先天性足内翻。关于妊娠期维持使用卡麦角林，我们评估15例妊娠结果，14例健康新生儿和1例与先兆子痫相关的胎儿死亡。最近，Rastogi等人报道3例畸形(神经管缺损)，仅发生在妊娠期接受卡麦角林治疗的患者组中(n=25例)，相比之下，未发生在证实怀孕后停用多巴胺激动剂治疗的患者组中(n=23例)。在另一项研究中，32例由卡麦角林诱导的妊娠中，有6例维持药物治疗，没有证据表明出现有害结果。多巴胺是一种普遍存在的神经递质，多巴胺激动剂对多巴胺激动剂脑神经回路的影响可能会干扰儿童的神经心理发育。此外，其他异常也可能与多巴胺激动剂对胚胎形成的影响有关。在两项分别包括64例6个月至9岁的儿童和例4个月至9岁的儿童的研究中，均未发现使用溴隐亭造成损伤。然而，Bronstein报告在70名儿童中，随访期为12~个月，有一例特发性脑积水，一例伴有结节性硬化症，以及另一例出现性早熟。卡麦角林（CAB）的相关数据较少。Bronstein在5名儿童中随访至41个月，以及Ono等人在83名儿童中，随访至12年，未发现异常。然而，Lebbe等报道88例儿童在预期年龄，有2例出现语言流利性轻度延迟，1例出现完全禁语的病例，而Stalldecker等人报道61例儿童中出现2例癫痫发作和2例广泛性发育障碍（pervasivedevelopmentaldisorder）。关于妊娠期患有泌乳素瘤的女性的随访，可以提出以下建议：1.在怀孕前:?多巴胺激动剂的选择:溴隐亭（BRC）已被推荐用于妊娠诱导，虽然累积数据没有指出使用卡麦角林（CAB）会有有害的结果。?垂体微腺瘤和鞍内垂体大腺瘤:一旦促性腺激素轴恢复，可以建议怀孕。?扩展性/侵袭性泌乳素大腺瘤:一旦促性腺激素轴恢复和尤其对于那些有鞍上扩展的患者，仅在在鞍区边界内的肿瘤缩小后，可以推荐怀孕。否则，垂体手术是有指证的。2.确认已经怀孕:?垂体微腺瘤和鞍内垂体大腺瘤:应该停用多巴胺激动剂。?扩展性/侵袭性泌乳素大腺瘤:按医生的判断维持多巴胺激动剂治疗，并进行频繁的监测。3.在怀孕期间:?垂体微腺瘤和鞍内垂体大腺瘤:按每个孕期的三个月进行临床评估，血清PRL水平评估没有指证。如出现与肿瘤生长相关的头痛症状和/或发生视力损害，必须进行不使用对比剂的平扫的鞍区MRI和神经眼科检查。?扩展性/侵袭性泌乳素大腺瘤:根据医生判断维持多巴胺激动剂的治疗。建议每月临床评估及每三个月进行视力检查。如果有与肿块占位效应相关的症状如头痛和/或发生视力损害，必须进行不使用对比增强的平扫鞍区MRI检查。?如果鞍区MRI显示与临床现象相关的明显的肿瘤生长，首选的方法是再次应用多巴胺激动剂DA治疗。如果治疗失败，经外科手术是有指证的，尤其是在怀孕中期。如果怀孕已近临产(near-term),可以考虑分娩(delivery)。结论

综上所述，随着临床和手术方法的进步，妊娠成为泌乳素瘤患者的常见的问题。在这种情况下，有必要对卡麦角林（CAB）诱导的妊娠进行更多的研究，以确保这种目前更多处方使用的多巴胺激动剂在母亲和胎儿的结果中的安全性。尤其是对泌乳素大腺瘤，一个多学科的团队应该指示和随访妊娠，以尽量减少可能的并发症。

伽玛刀张南大夫

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