临床综述男性不育症的最佳内分泌评价及治疗
●男性●不育症●内分泌●性腺功能减退症
●同化激素（同化类固醇）●睾酮●遗传学检查
重点（KEYPOINTS）
影响男性生育力的内分泌疾病很少见，但重要的是要考虑其为男性因素不育的原因，应在最初的病史和体格检查中进行筛查。
根据对下丘脑-垂体-睾丸轴的影响及其可逆性可能性的激素异常进行分类，可指导评估和治疗。
治疗的终点是刺激精子发生，通常是通过激素药理学来提高睾丸内睾酮的浓度。
随着越来越多的不育症候选基因的发现，精准医学和基因检测很可能成为未来不孕不育评估的标准。
内分泌疾病是男性因素不育的罕见病因。作为男性不育症原因的原发性激素紊乱的发病率从不足1%到3%不等。尽管如此，在不育症的评估中，内分泌失调仍然是重要的考虑因素，因为高达70%的不育症男性同时存在内分泌功能障碍。代谢综合征，以胰岛素抵抗伴有高胰岛素血症和肥胖为特征，对生育具有不良影响。此外，男性伴侣患有糖尿病的夫妇怀孕的时间明显更长。根据内分泌疾病的不同，不育症可能是可逆的，也可能是重要疾病的潜在提示。
精子发生和睾丸功能的内分泌调节依赖于完整的下丘脑-垂体-睾丸轴(图1)。下丘脑产生并分泌促性腺激素释放激素（GnRH），其通过门静脉循环进入垂体。垂体前叶促性腺细胞对GnRH反应，分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。这些激素在全身循环并与靶器官上的膜受体结合。LH刺激睾丸间质细胞产生性类固醇。FSH支持曲细精管中支持细胞的功能，这对精子细胞成熟至关重要。间质细胞主要产生睾酮，睾酮以脉冲的方式分泌，并与白蛋白和性激素结合球蛋白(SHBG)等血清蛋白结合。间质细胞也产生少量的雌二醇和双氢睾酮。然而，人体内雌二醇的主要来源是睾酮经脂肪组织中的芳香化酶的外周转化。而双氢睾酮也会在前列腺和附睾等其他器官中产生，这些器官含有睾酮转化为双氢睾酮的5α-还原酶。促性腺细胞产物LH和FSH的调节是通过来自睾酮、雌二醇和抑制素（一种由支持细胞产生和释放的调节激素）的反馈抑制来维持的。
图1调节反馈抑制的下丘脑-垂体-睾丸轴的终产物
下丘脑-垂体-睾丸轴的通路是完美的，但当该通路的任何一点出现缺陷时，都可能导致激素信号异常。此外，外源性给予终产物可能导致其他未受损害的内分泌系统的功能异常。例如，由于血-睾屏障的紧密连接，外源性睾酮不会直接影响睾丸内睾酮的浓度。
然而，补充睾酮后血清睾酮水平升高，并抑制LH和FSH的产生，从而导致睾丸内睾酮的产生出现矛盾的减少。损害男性生育力的内分泌疾病可分为几类，如下丘脑疾病、垂体疾病、原发性和继发性性腺功能减退及其他睾丸前原因（表1）。
表1可能导致男性因素不育的内分泌相关疾病列表
下丘脑
肿瘤，例如颅咽管瘤，继发转移
浸润性疾病，例如肺结核，结节病
颅脑放射
垂体
肿瘤，例如泌乳素瘤
肢端肥大症
库欣病
高泌乳素血症
卡尔曼综合征
空蝶鞍综合征
垂体柄中断综合征
垂体柄横断术，例如外伤
睾丸
例如，厌食症，病毒性睾丸炎，睾丸扭转
其他原因
克林费尔特综合征
糖尿病
肥胖
甲状腺疾病
先天性肾上腺增生
雄激素抵抗
外源性雄激素给药
非法药物，例如合成代谢类固醇，大麻
饮食失调
药物
评估（EVALUATION）
由于内分泌疾病的广泛性，医护人员必须有一个系统的方法。在考虑男性因素不育的内分泌病因之前，必须完成初步的评估。这通常是在门诊环境下进行的，从完整的病史开始，并仔细注意生殖史和性生活史。包括以下内容：
性交频率、时机及润滑剂的使用
男性或女性伴侣的既往怀孕史
勃起功能和射精功能
不育的持续时间和既往生育力
儿童期疾病史和发育史
泌尿系统创伤史或疾病史（如附睾炎、睾丸炎、性传播感染）
既往内科和外科史
药物和补充剂
不孕不育家族史
外伤性脑损伤史（脑外伤史）
湿热、化学物质、毒素、药物或辐射暴露
在回顾药物治疗时，医生还必须特别询问过去或现在使用睾酮和/或合成代谢类固醇的情况。仔细评估膳食和营养补充剂的使用至关重要，因为它们的成分不受食品和药品管理局（FDA）的监管。研究表明，在合法销售的补充剂中，超过20%的补品含有未在营养标签上列出的合成代谢类固醇。
初步评估还包括全面的体格检查和两次精液分析。泌尿外科医师除应注意身体体型、与年龄相称的男性第二性征的发育以及存在任何可能提示潜在内分泌疾病的体征（例如，男性乳房发育、皮肤纹理、甲状腺肿大）外，还应进行全面的泌尿生殖系统检查。多个国际指南建议如果可能的话，两次精液分析至少间隔一个月。虽然不能依靠单次精液样本排除异常精子生成，但是如果存在多个严重的精液参数异常，则可能不需要进行第二次精液分析，因为这不会显著改变临床处理，而且会延迟治疗。
内分泌评估的绝对适应症包括精液分析异常、性功能障碍、病史或体格检查的临床表现提示有特殊内分泌疾病。对于是否所有接受生育力评估的男性都应该进行内分泌评估，目前仍存在争议。支持在初始评估时评估激素水平的研究认为，血清总睾酮水平低与精子形态异常和较低的活产率有关。Patel（帕特尔）及其同事还发现，患有特发性不育而正常精子浓度的男性血清总睾酮水平较低，如果没有进行激素评估，这一点就会被忽略。另一方面，内分泌导致男性因素不育的情况并不多见。虽然抽血和血清激素分析的个人成本相对来说是可以承受的，但医疗系统每年的成本更大，可能高达7万美元。美国生殖医学学会承认，目前还没有达成共识，但专家认为，在对不育男性进行初步评估时，应进行激素评估。
不育症的内分泌评估至少应包括血清睾酮和FSH水平。大多数不孕不育专家还检测了血清游离睾酮、性激素结合球蛋白、催乳素和LH水平。虽然血清抑制素B作为精子发生的标记物优于FSH，但由于血清抑制素B分析的成本较高，FSH仍是临床实践中首选的筛选检查。医生还应该考虑雌二醇和甲状腺功能的研究，因为这些激素的改变会对性功能和生育力产生负面影响。如果实验室检查结果有异常，那么影像学也可以作为内分泌评估的一部分（例如，泌乳素升高时行颅脑MRI检查）。
治疗（TREATMENT）
治疗的目的是纠正任何可逆的激素病理学和恢复生育力。如果不能恢复生育力，那么泌尿外科医生就必须为这对夫妇的预后提供咨询，因为这可以缓解痛苦，并有机会推荐其他成为父母的方法（如收养）。本节的其余部分将介绍影响下丘脑-垂体-睾丸轴功能的内分泌疾病目前的研究和治疗标准。
高促性腺激素性性腺功能减退症
尽管存在高水平的GnRH、LH和FSH，但通过存在低睾酮可诊断原发性性腺功能减退症，也称为高促性腺激素性性腺功能减退症或原发性睾丸功能衰竭。引起这种高促性腺激素状态的病理基础可能是先天性的或获得性（后天性）的。
Klinefelter综合征是高促性腺激素性性腺功能减退症最常见的先天性病因，也是最常见的性染色体疾病，大约每个男性个体中就有1个患有此病。该病的特征是性染色体非整倍体，大多数病例显示为47,XXY基因型。临床表现包括高于平均身高、类无睾症（宦官）体型、男子女性型乳房及小睾丸。然而，这些症状可能是轻微的，这些男性的最初症状可能是成年后出现的受孕困难（不育）。尽管在多达20%的嵌合型Klinefelter综合征男性可能存在正常的核型，但是诊断仍通过核型分析来确定。尽管患有克兰费特综合征（Klinefelter综合征）的男性以前被认为是不可逆转的不育，但应用传统的睾丸取精（TESE）或显微手术睾丸取精（microTESE）结合卵胞浆内单精子注射，已经使一些人能够与他们的伴侣实现怀孕。文献建议泌尿外科医生应该尽早与这些男性讨论计划生育问题，因为随着年龄的增长，取出活精子的成功率降低。一些专家还呼吁开展研究，探讨克林费尔特综合征青少年TESE的成功率，因为在对第二性征的激素治疗开始之前，可能会有更多的精子被取出而冷冻保存。
与促性腺激素β亚单位及其受体相关的基因变异也与原发性睾丸功能衰竭有关。获得性高促性腺激素性腺功能减退的病因通常由直接睾丸损伤引起，包括无睾症、睾丸扭转或创伤、病毒性睾丸炎、化疗毒素和辐射。这些疾病一般是不可逆的，并且未来生育的选择仅限于手术取精或供精授精。
低促性腺激素性腺功能减退
继发性性腺功能减退症的特征是在低GnRH、LH和FSH水平情况下睾酮水平低。这种临床表现在文献中也被称为低促性腺激素性腺功能减退或继发性睾丸功能衰竭。在获得性继发性性腺功能减退症的患者，应进行甲状腺和肾上腺功能评估、血清催乳素及头颅MRI检查，以排除垂体的结构异常（如泌乳素瘤）。
目前的文献表明，合成代谢类固醇诱导的性腺功能减退是目前男性性腺功能减退最常见的原因。合成代谢类固醇的使用是一个日益增长的公共卫生问题，因为这些物质越来越多地被育龄男性使用，其终生使用率为3%到4%。合成代谢类固醇导致低促性腺激素性腺功能减退的机制是通过一个负反馈回路抑制GnRH的释放，最终降低睾丸内睾酮产生的信号。虽然这些药物可能有增加肌肉质量的预期效果，但它们的雄激素成分通常产生男性女性型乳房、睾丸萎缩、性功能障碍和精子发生减少引起的不育等副作用。为了生育和整体健康，应劝告所有患者停止使用合成代谢类固醇。文献表明，暂停使用后精子发生的平均恢复时间（万精子/ml）在4到12个月之间。如果在4个月后精子发生没有恢复，则可能是这些患者有潜在的、未被诊断的不育症，泌尿外科医师应考虑其他诊断性评估。
外源性睾酮给药可导致不育，其原因是睾丸内睾酮水平的反常下降，而合成代谢类固醇抑制睾酮产生的机制与此相同。尽管全国范围内的睾酮处方量正在减少（例如，退伍军人管理系统的睾酮处方量下降了40%），但美国的睾酮处方数量却从年的万张飙升至年的万张。一项对美国泌尿外科协会泌尿外科医生的调查发现，大约25%的医生对低睾酮水平相关的不育患者开出了睾酮处方。停止使用睾酮后的结果通常是有利的，但长期不育的危险因素包括外源性睾酮使用时间延长和年龄增长，而与青春期无关。
如果先前使用合成代谢类固醇或睾酮的患者在停药后持续性性腺功能减退，那么可以考虑药物治疗。一些专家建议尽早实施药物治疗，例如当合成代谢类固醇停止使用时。枸橼酸克罗米酚（氯米芬）是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），可阻止雌激素对LH和FSH的抑制作用，最初常用，因为它相对便宜、可口服，并且已被证明长期使用是安全和有效的。根据专家的经验，联合使用枸橼酸克罗米芬（氯米芬）和人绒毛膜促性腺激素(hCG)可迅速恢复精子发生。在对克罗米芬和HCG难以治疗的男性，除了上述药物治疗之外还可考虑同时使用FSH。值得注意的是，克罗米芬的使用可能受到雌激素效应的限制，从而限制了其效益。
在某些睾酮-雌二醇比值低于10:1的病人中，可以使用芳香化酶抑制剂来降低雌激素的产生。这类药物通过减少雌激素对垂体的反馈，达到与SERMs相同的效果，从而增加睾酮的产生和精子发生。然而，芳香化酶抑制剂的长期使用与女性骨质疏松症有关，尽管对男性的长期影响尚不确定。
HCG通过结构相似的β单位模拟LH功能。HCG是FDA批准的唯一治疗继发性性腺功能减退症的药物，但对其长期使用的安全性缺乏研究。即使同时进行睾酮治疗，HCG仍可以相对较好地维持精子发生，并且处方作为与睾酮同时进行的治疗。除睾酮外，目前用于治疗促性腺激素减少的性腺功能减退症的所有药物被认为是超适应症的，应就潜在风险向患者提供适当咨询。基于HCG联合SERMs、芳香化酶抑制剂或重组FSH的治疗是一种很有前途的治疗睾酮相关不育症的方法，在大约96%的患者中观察到精子发生改善。然而，与大多数有关该主题的文献一样，该研究的局限性在于缺乏对照组来减少短期治疗的偏倚。单药停药的优越性尚未在文献中得到证实，需要进一步研究。
其他类型的获得性继发性性腺功能减退包括下丘脑和垂体疾病。垂体腺瘤是最常见的垂体病变。其中，泌乳素瘤等功能性肿瘤多发于育龄青年。过多的催乳素会导致溢乳和双颞叶偏盲。对于大多数泌乳素瘤患者来说，用多巴胺激动剂进行药物治疗就足够了，因为这些肿瘤很少需要手术或放疗。促性腺激素缺乏症也可由脑垂体损伤引起（如垂体柄横断）。有创伤性脑损伤病史的患者应监测促性腺激素缺乏症的发生，因为一项前瞻性研究表明在12个月的随访中性腺功能减退的患病率为7.7%。对下丘脑的损害也会导致继发性性腺功能减退。虽然男性的研究不如女性，但男性饮食失调似乎对下丘脑有类似的抑制作用，可导致GnRH释放减少。相反，糖尿病和肥胖症导致雌激素过量，从而抑制促性腺激素的释放，并可能导致不育。结节病等浸润性疾病也可表现为下丘脑-垂体疾病，导致临床上显著的性腺功能减退。
先天性低促性腺激素性腺功能减退是由于产生GnRH的神经元迁徙受损所致。这种疾病的患者可能表现为嗅觉受损，这被称为Kallmann综合征，由嗅觉神经元迁徙同时失败所致。先天性低促性腺激素性腺功能减退症的其他体征包括单侧肾发育不全、缺乏第二性征和隐睾，后者预示着对生育治疗的不良反应。虽然先天性低促性腺激素性腺机能减退症患者以前被认为是不育的，但在他们中有高达20%的人被证实继发性睾丸衰竭的逆转。针对生育力的治疗方案包括注射泵脉冲式给予GnRH或皮下注射促性腺激素。然而，有关比较它们刺激精子发生效果的证据有限。大多数低促性腺激素性腺功能减退的男性很少能达到正常的精子计数，但激素治疗后成功妊娠的报告表明可以获得生育力。
未来方向（FUTUREDIRECTIONS）
随着我们对男性不育症遗传学基础的进一步了解，未来的男性因素不育症评估可能包括常规的遗传学筛查。目前，指南推荐对无精子症或严重少精子症患者进行遗传学筛查。在临床实践中现有的技术可以筛查常染色体基因变异（如囊性纤维化的CFTR）、染色体异常和Y染色体微缺失，这些都是已被证明影响男性生育力的基因因素。新方法的应用，如微阵列分析和全基因组测序，已经发现了与不育男性内分泌功能相关的候选基因，但尚未得到广泛的临床应用（表2）。
在精准医学的背景下，基因检测也可以指导男性不育症患者的治疗选择。目前文献中最好的例子是选择患者进行FSH药物治疗。研究表明，FSH受体基因的多态性与FSH处理后精液参数的显著差异有关。此外，FSHβ亚单位的多态性也可能具有临床意义。Grigorova及其同事研究了FSHβ亚单位碱基对启动子区变异的男性，发现这些男性血清中的FSH水平较低。尽管到目前为止已经发现了大约0到1个与男性不育相关的基因，但仍有必要进行更大规模的研究来确定候选基因的临床应用。
目前基因检测的一个障碍是成本。全基因组测序的平均成本约为美元。在一项全国性调查中，超过一半的受访者表示不会为可操作的测序支付超过美元，超过三分之一的受访者表示不会支付超过美元。所幸的是，趋势表明成本随着时间的推移而下降。未来技术的发展可能最终使先进的遗传分析技术变得负担得起，甚至对社会经济条件最差的患者也能使用。
表2可能导致男性不育的内分泌失调相关基因
下丘脑发育与功能异常
ANOS1
CHD7
FGFR1
KISS1R
PROKR2
TACR3
FGF8
PLXNA1
PROK2
SOX2
SOX10
WDR11
CCDC
DCC
GHRH1
HS6ST1
SEMA3A
垂体功能障碍
GNRHR
LHB
FSHB
FSHR
肾上腺功能障碍
CYP11A1
CYP11B1
CYP17A1
CYP19A1
CYP21A2
NROB1
HSD3B2
生殖器官发育异常
AMH
AMHR
AR
NR5A1
SRD5A2
SRY
WT1
MAMLD1
SOX3
GATA4
HSD17B3
SOX9
RSPO1
概要（SUMMARY）
内分泌疾病是导致男性因素不育的罕见原因，但由于其对不育的预后和整体健康状况的影响，因此应在所有评估中予以考虑。内分泌相关不育症的诊断可能会让夫妇们免于承受昂贵的人工授精过程带来的压力。内分泌疾病的最佳评估是系统性的，包括详尽的病史、体格检查和精液分析。大多数不育症专家同意，血清激素实验室检查应包括在最初的不育症评估中，因为它们相对便宜。治疗依赖于内分泌疾病，但基因检测的进展可以进一步帮助确定患者对药物治疗的反应性。
