临床综述Kallmann综合征低促性腺激
摘要
Zhaiyao
孤立性促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏症（IGD）是一种遗传学和临床上的异质性疾病。许多不同基因的突变可以解释大约40%的IGD病因，而其余的病例则没有遗传特征。尽管大多数突变是以X-连锁、常染色体显性或常染色体隐性遗传方式遗传的，但研究表明一些IGD基因以寡基因的方式相互作用。此外，虽然参与IGD发病的基因既可作用于神经发育途径，也可神经内分泌途径，但有一部分基因参与了这两种通路，起着“重叠基因”的作用。因此，一些IGD基因起到修饰基因或“二次击中”的作用，这就为与某些IGD突变相关的不完全外显和可变表达提供了解释。IGD的临床表现包括多种疾病，包括Kallmann综合征（KS），即低促性腺激素性腺功能减退伴嗅觉缺失以及嗅觉正常变异的正常嗅觉特发性低促性腺激素性腺功能减退（nIHH），这是该疾病最严重的方面。除了这些疾病之外，还有一些“较轻的”和更常见的与IGD相关的生殖疾病，包括下丘脑闭经（HA）、体质性青春期延迟（CDP）和成年发病的低促性腺激素性腺功能减退（AHH）。有趣的是，由于GnRH神经元和嗅基板之间的局部解剖学联系，神经发育基因与IGD的KS形式有关。另一方面，神经内分泌基因则大多与nIHH关联。然而，大量的临床和遗传重叠是IGD疾病谱的特征。IGD还具有多种非生殖特征，包括唇腭裂等面部中线缺陷、肾发育不全、掌骨短等骨骼异常、听力丧失、联动、眼球运动异常、小脑共济失调导致的平衡不良等。因此，应该对IGD患者进行基因筛查，可以为遗传咨询和进一步了解IGD提供有价值的信息。
1.引言（Introduction）
孤立性促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏症（IGD）是一种临床上和遗传学上异质性的罕见遗传性疾病，其在女性中的发病率为1:，男性为1:。IGD的临床表现很广泛，主要包括Kallmann综合征（KS），即低促性腺激素性腺功能减退伴嗅觉丧失及其正常嗅觉变异的嗅觉正常特发性低促性腺激素性腺功能减退(nIHH)。在KS和nIHH患者中，其余下丘脑和垂体激素以及下丘脑-垂体区域的影像学表现通常均正常。除了代表该疾病最严重方面的这两种表型表现外，还有与下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴相关的大量“较轻的”常见生殖疾病，包括下丘脑闭经（HA）、青春期体质性延迟（CDP）和成年发作性低促性腺激素性腺功能减退症（AHH）。
对IGD家系的仔细分析通常会发现X连锁、常染色体隐性或常染色体显性遗传模式。除了这些孟德尔遗传模式外，IGD的遗传结构更为复杂（通常被称为寡基因性，发生在10-15%的IGD病例中），其中在单个病例中发现两个或多个IGD相关基因突变。这种遗传复杂性已经得到了很好的研究，到目前为止，大约有35个基因与IGD有关，而大多数IGD患者仍然没有遗传特征。这些基因分别调节引起KS和nIHH的神经发育和神经内分泌IGD途径，但在导致这两方面疾病的遗传原因之间有大量重叠。有趣的是，已经报道IGD与常见的相关生殖疾病的遗传关联。特别是发现在HA和CDP患者中发生已知的IGD基因突变。另一方面，对月经初潮和更年期年龄的全基因组关联研究显示，其基因位点与已知的IGD基因非常接近。
1.1.GnRH发育与功能的病理生理学（PathophysiologyofGnRHDevelopmentandFunction）
人类的生殖功能主要由-个GnRH神经元控制。在胚胎发育过程中，未成熟的GnRH细胞从嗅上皮通过筛板进入发育中的嗅球，然后通过前脑到达下丘脑的最终位置。这些独特的神经元要么有嗅觉部位/外胚层起源，要么有神经嵴细胞来源。在青春期，这些神经元以脉冲的方式协调地分泌GnRH。这种GnRH分泌的脉冲模式是垂体产生黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的关键刺激因子。反过来，LH和FSH作用于性腺有两个不同的目标：(i)性激素的分泌，即男性的睾酮和女性的雌激素，两者对第二性征的发育都很重要；(ii)生殖细胞的产生。在新生儿期，无论男女，这些GnRH神经元都充分活跃并分泌GnRH。然而，这种GnRH分泌活动在童年时期处于静止状态，而且神秘的是，在青春期又重新苏醒，标志着青春期的开始。GnRH神经元发育或分泌功能的缺陷导致孤立的GnRH缺乏（IGD），从而破坏正常的青春期。
1.2.KS的基因型特征（GenotypicCharacteristicsofKS）
IGD是由许多不同基因中的罕见序列变异（RSVs）引起的，到目前为止，约40%的患者有可识别的基因突变。如表1所示，一些基因主要引起KS，另一些基因仅引起nIHH，还有一些基因引起两种形式的IGD。干扰GnRH神经元发育和迁移的基因突变导致KS，这些基因包括KAL1—Kallmann1、NSMF—NMDA受体突触核信号和神经元迁移因子、FGFR1—成纤维细胞生长因子受体1、FGF8—成纤维细胞生长因子8、FGF17—成纤维细胞生长因子17、IL17RD—白细胞介素17受体D、PROK2—前动力角蛋白2、PROKR2—前动力角蛋白受体2、HS6ST1—硫酸肝素6O-硫转移酶、CHD7—染色体域解旋酶DNA结合蛋白7、WDR11—WD重复蛋白11、SEMA3A—信号蛋白3A，TUBB3—微管蛋白β3、SOX10—SRY基因框10等（如表1所示）。
另一方面，干扰GnRH正常分泌神经内分泌生理的基因（GNRH1–GnRH1、KISS1–吻肽1、KISS1R（GPR54）–吻肽1受体、TAC3–速激肽3、TACR3–速激肽受体3、LEP–瘦素、LEPR–瘦素受体）或其对垂体的作用（GNRHR–GnRH受体）引起nIHH。大多数基因被认为是“重叠基因”（即在KS和nIHH患者中都被发现被破坏的基因），这些基因（到目前为止）包括NSMF、FGFR1、FGF8、FGF17、IL17RD、PROK2、PROKR2、HS6ST1、CHD7、WDR11和SEMA3A。据推测，这些基因可能在GnRH生物学中具有多种作用，包括GnRH神经元迁移及其正常的分泌功能，尽管对于许多基因而言，这仍有待研究。
表1与Kallmann综合征和嗅觉正常的特发性低促性腺激素性腺功能减退症相关的基因及其特征
基因
描述
染色体
功能
表型
KAL1
NSMF
FGFR1
FGF8
FGF17
IL17RD
DUSP6
SPRY4
GLCE
FLRT3
PROK2
PROKR2
HS6ST1
CHD7
WDR11
SEMA3A
SEMA3E
TUBB3
SOX10
OTUD4
FEZF1
RNF
POLR3A
POLR3B
PNPLA6
STUB1
DMXL2
GNRH1
GNRHR
KISS1
KISS1R
TAC3
TACR3
LEP
LEPR
NR0B1
Kallmann1
NMDA受体突触核信号与神经元迁移因子
成纤维细胞生长因子受体1
成纤维细胞生长因子8
成纤维细胞生长因子17
白细胞介素17受体D
双重特异性磷酸盐6
芽果蝇同源蛋白4
葡萄糖醛酸表位酶
富含亮氨酸跨膜蛋白3的纤连蛋白样结构域
前动力角蛋白2
前动力角蛋白受体2
硫酸肝素6O硫转移酶
染色体域解旋酶DNA结合蛋白7
WD重复蛋白11
信号蛋白3A
信号蛋白3E
微管蛋白β3
SRY基因框10
含OUT结构域蛋白4
Fez家族锌指蛋白1
环指蛋白质
聚合酶IIIRNA亚单位A
聚合酶IIIRNA亚单位B
含马铃薯块茎蛋白样磷脂酶结构域蛋白质6
Stip1同源和U框蛋白1
类DMX2
GnRH1
GnRH受体
亲吻素（肽）1
亲吻素（肽）1受体
速激肽3
速激肽受体3
瘦素
瘦素受体
核受体亚家族0,B组,成员1
chrXp22.31
chr9q34.3
chr8p11.23
chr10q24.32
chr8p21.3
chr3p14.3
chr12q21.33
chr5q31.3
chr15q23
chr20p12.1
chr3p13
chr20p12.3
chr2q14.3
chr8q12.2
crh10q26.12
chr7q21.11
chr7q21.11
chr16q24.3
chr22q13.1
chr4q31.21
chr7q31.32
chr7p22.1
chr10q22.3
chr12q23.3
chr19p13.2
chr16p13.3
chr15q21.2
chr8p21.2
chr4q13.2
chr1q32.1
chr19p13.3
chr12q13.3
chr4q24
chr7q32.1
chr1p31.3
chrXp21.2
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经发育
神经内分泌
神经内分泌
神经内分泌
神经内分泌
神经内分泌
神经内分泌
神经内分泌
神经内分泌
神经内分泌
神经内分泌
KS
KS和nIHH
KS和nIHH
KS、nIHH和AHH
KS和nIHH
KS
KS
KS和nIHH
KS和nIHH
KS和nIHH
KS和nIHH
KS、nIHH和AHH
KS和nIHH
KS和nIHH
KS和nIHH
KS
KS和nIHH
KS
KS
nIHH和共济失调
KS
nIHH和共济失调
nIHH和共济失调
nIHH和共济失调
nIHH和共济失调
nIHH和共济失调
nIHH与多种内分泌3-多神经病综合征
nIHH
nIHH和AHH
nIHH
nIHH
nIHH
nIHH
nIHH和肥胖
nIHH和肥胖
nIHH
已知的IGD基因及其特征，包括它们的描述、染色体位置、功能和与之相关的表型。KS:Kallmann综合征，nIHH：嗅觉正常的低促性腺激素性腺功能减退，AHH：成人发病的低促性腺激素性腺功能减退。
2.神经发育基因（NeurodevelopmentalGenes）
2.1.KAL1
第一个被发现与KS有关的基因定位于X染色体的远端部分（Xp22.3）。这是通过研究一种导致身材矮小、斑点状软骨发育不良、智障、鱼鳞病和KS的“邻接基因综合征”患者发现的。通过对这个大缺失中的基因进行定位，发现KAL1基因是引起KS的原因。KAL1编码的蛋白—嗅觉缺失素（anosmin1）与神经细胞粘附和轴突迁移有关，将中枢神经系统迁移缺陷与KS患者表达的表型联系起来。此外，嗅觉缺失素也在许多其他组织中表达，包括消化、呼吸、泌尿生殖、心血管、皮肤、骨骼和肌肉系统以及基板衍生物。这种在多种组织中的稳定表达可以解释KS患者表达的变化不定的表型。例如，KAL1在中肾管和小管中的表达，在KS和单侧肾脏发育不全的KAL1携带者中具有明确的基因型-表型联系。
2.2.FGF8,FGFR1,FGF17,IL17RD,DUSP6,SPRY4,GLCE和FLRT3
通过对8p11.2-p11.1上具有不同染色体断点的IGD患者进行研究，发现编码成纤维细胞生长因子受体1的基因FGFR1是导致KS的原因之一。此后，该基因的大量突变被发现是导致KS和nIHH的原因。虽然已知的FGF配体有23种，但利用这些配体的晶体学模型信息，通过研究单个FGFR1突变，FGF8被确定为GnRH神经元迁移的配体。在IGD患者中发现FGF8基因突变。最近，利用蛋白质-蛋白质相互作用，发现了许多其他基因，包括FGF17、IL17RD、DUSP6、SPRY4、GLCE和FLRT3，其中FGF17和IL17RD在GnRH发育中起着重要作用。
2.3.PROK2和PROKR2
在证明Prok2（前动力角蛋白2）和Prokr2（前动力角蛋白2受体）的缺失是导致小鼠KS的遗传原因之后，人类的突变（(PROK2和PROKR2）被确认是导致KS和nIHH的原因。这两个基因都是GnRH神经元发育和GnRH释放的关键调节因子。PROK2在小鼠大脑的不同部位表达，包括视交叉上核、弓状核和下丘脑视前内侧区，而PROKR2在侧脑室的嗅室和脑室下区高表达，这两个部位都是神经元前体细胞的起源。这两种分子都与嗅球的神经发生和嗅神经细胞的迁移有关。
2.4.NSMF
NMDA受体突触核信号和神经元迁移因子（NSMF）已被证明是小鼠GnRH细胞嗅觉轴突投射和嗜神经性迁移的引导分子。在IGD患者（KS和nIHH）中已发现NSMF突变，主要以寡基因遗传模式。NSMF在GnRH神经发育途径中的作用首次在小鼠鼻腔外植体中得到了验证，这种蛋白质小鼠鼻外植体中得到了稳定的表达。用NSMF反义寡核苷酸进行治疗可减少轴突的生长和运动，提示NSMF在KS患者嗅觉神经元的缺陷迁移中起一定作用。
2.5.WDR11
WDR11基因编码包含蛋白11的WD重复序列。WDR11的杂合子突变与IGD有关。虽然KS和nIHH受试者都有WDR11变异，但小鼠研究表明WDR11与EMX1（嗅觉神经元发育中的同源域转录因子）相互作用，因此解释了其在KS中的意义。WDR11在GnRH神经发育调控中的确切生物学作用尚待证实。
2.6.HS6ST1
编码硫酸乙酰肝素（HS）6-O-磺酰转移酶的HS6ST1基因中的突变，如果硫酸乙酰肝素多糖也被确定为IGD的寡基因原因（KS和nIHH），则为其中的成员。HS6ST1催化硫酸盐从3-甲基磷酸腺苷-5-甲基磷酸硫酸酯转移到硫酸乙酰肝素N-磺基葡萄糖胺残基的6位，在细胞间通讯和神经元发育中起重要作用。蠕虫（秀丽隐杆线虫）的遗传学实验表明，HS6ST1与其他IHH相关基因（例如KAL1、FGFR1和FGF8）一起特异性地调节体内的神经分支。这些发现与其中嗅觉缺失素-1可以作为与FGF8的调节性共配体以HS依赖性方式激活FGFR1受体的模型相一致。
2.7.SEMA3A和SEMA3E
年，在大约6%的KS患者中发现了编码一种分泌的轴突导向分子（信号素3A）的SEMA3A突变和部分缺失。信号素3A通过激活神经纤维-丛蛋白-A1全息受体（感受器）复合体发挥作用。在胚胎发育过程中，它作为轴突生长锥的轴突排斥信号。来自Sema3a的鼠类缺失以及其受体信号蛋白结合区域特异性突变小鼠的支持数据显示，外周嗅觉系统发育异常及神经内分泌GnRH细胞向基底前脑的胚胎迁移存在缺陷。最近一项对2个患有KS的兄弟的研究发现了信号素3类的另一个家族成员SEMA3E的突变。在动物模型中的其他研究证实，该基因的突变可引起与KS中相似的特征，尤其是在CHD7的寡聚性中。
2.8.CHD7,TUBB3和SOX10
编码染色体域解旋酶DNA结合蛋白7—CHD7的基因突变导致CHARGE综合征（眼球缺损、心脏异常、后鼻孔闭锁、生长发育迟缓、泌尿生殖系统异常和耳朵异常）（OMIM＃）。CHARGE中的“G”与继发于IGD的性腺功能减退有关。CHD7中较轻的等位基因变异与IGD的非综合征表现（KS和nIHH）有关。患有CHD7突变的IGD患者可能还具有其他CHARGE相关的功能，例如听力下降。CHD7是一种依赖ATP的染色质重塑基因，在多能迁移神经嵴（NC）细胞群的形成过程中起着重要作用，该细胞群对颅面骨和软骨、周围神经系统、色素沉着和心脏结构的发育至关重要。重要的是，在GnRH迁移的适当时机，CHD7mRNA在迁移和迁移后的GnRH神经元细胞系以及下丘脑、垂体和嗅球中都有表达。此外，CHD7还调控与神经嵴细胞引导有关的基因，包括SEMA3A，它是嗅觉和皮层神经元引导以及GnRH神经元迁移的重要调节因子。
2.9.SOX10和TUBB3
其他与IGD综合征相关的基因，如SOX10和TUBB3，与神经嵴（NC）细胞迁移中断有关，表明它们在GnRH交替的神经迁移途径中发挥作用。重要的是，携带这些基因突变的IGD患者表现出其他表型特征，这些特征可能归因于神经元嵴细胞发育缺陷，如颅面缺损、中线和视网膜异常以及心脏和内耳缺陷。特别是，SOX10，一种NC来源的嗅神经元细胞标记物，已被确认为IGD与Hirshsprung病关联的遗传原因。此外，TUBB3是β-微管蛋白家族的一员，被称为神经元和黑素细胞标记物，在KS和颅神经以及周围神经病变患者中被破坏，这表明其在NC细胞和GnRH神经元迁移途径中的潜在作用。
2.10.POLR3A,POLR3B,OTUD4,RNF,STUB1和PNPLA6
包括全基因组测序在内的先进技术已被用于识别导致小脑共济失调相关的低促性腺激素性腺功能减退的各种新基因，也被称为戈登·霍姆斯综合征（Gordon-Holmes综合征）。这些基因包括含OUT结构域的蛋白4、环指蛋白—RNF、聚合酶IIIRNA亚单位A—POLR3A、聚合酶IIIRNA亚单位B—POLR3B、含马铃薯块茎蛋白磷酯酶域蛋白6—PNPLA6和含Stip1同源和U框蛋白1—STUB1，而一些动物研究证明了其功能。
2.11.FEZF1
最近对一个库尔德血统的近亲家族进行了下一代测序分析，发现一个名为Fez家族锌指蛋白1—FEZF1的基因是导致该家族表型表达的原因。
2.11.1.DMXL2
最近，类DMX2—DMXL2所发现的基因突变在遗传学上解释了在3个兄弟中发现的一个新的综合征，包括下丘脑-垂体-性腺轴、中枢性甲状腺功能减退、周围性脱髓鞘感觉运动性多神经病、智力低下，非自身免疫性胰岛素依赖性糖尿病。
3.神经内分泌基因（NeuroendocrineGenes）
3.1.GNRH1和GNRHR
GNRH1及其受体GNRHR都是引起IGD公认的候选基因。GNRHR突变是相对常见的，并导致IGD的nIHH型。对GNRHR突变患者的研究揭示一种异质的临床表现，既有常染色体隐性遗传，也有寡基因遗传模式。经过几年的研究，最终在年证实GNRH1突变是导致GnRH缺乏的一个原因。GNRH1突变极为罕见，只有在对多名IGD患者进行基因研究后才发现。
3.2.KISS1R(GPR54)和KISS1
年，两个独立的研究小组利用同族通婚（内婚）谱系确定了KISS1R（以前称为GPR54）的常染色体隐性突变是导致nIHH型IGD的原因。KISS1R编码配体吻肽的吻肽受体（同源G蛋白偶联受体）。吻肽是一种分泌性神经肽，目前已被公认为GnRH神经元的上游调节因子。研究还发现编码吻肽自身的基因KISS1的突变是常染色体隐性nIHH的基础。KISS1和KISS1R突变均影响GnRH的分泌，而不影响GnRH神经元的迁移，因此只导致nIHH的发生。如在大鼠，小鼠和人类中所示，给予吻肽类似物可以通过激活下丘脑GnRH刺激促性腺激素的分泌，突显其作为治疗靶点的潜在作用。此外，Kiss1及其受体在雄性和雌性大鼠和小鼠的下丘脑中表达，并且这种表达在发情周期中受到性激素的负反馈，支持KISS家族对促性腺激素分泌的神经内分泌调节作用。重要的是，Kiss1r定位于小鼠胚胎发育和青春期发育过程中的大部分GnRH神经元。这些人类和小鼠的基因观察以及其他物种的支持性数据，现在证实了吻肽信号是目前已知的最强的GnRH分泌刺激因子。
3.3.TAC3和TACR3
通过近亲家系的纯合性定位，确定了与速激肽信号传导相关的两个新基因TAC3（编码神经激肽B）及其受体（TACR3）是nIHH的病因。随后，在非同族通婚（内婚）的IGD患者中也发现了这两个基因的突变，表明神经激肽通路在“小青春期”和青春期GnRH激活中都起着重要作用。然而，纵向研究显示，一些TAC3/TACR3突变的受试者最终在成年后逆转了GnRH缺乏，这表明这一通路对成人生殖功能可能并非必要的。有趣的是，在确认TACR3和TAC3为IGD表达的致因基因前几年，已经发现神经激肽B与吻肽共同表达，并与强啡肽一起形成一个神经元亚群，称为KNDy神经元，位于弓状核内，调节GnRH神经元的功能。
3.4.NROB1
核受体亚家族0、B组、成员1（NR0B1）基因是一个神经内分泌多效性（多向性）IGD基因。它的发现通过先前未曾描述的其在下丘脑-垂体轴发育中的作用解释了X连锁形式的先天性肾上腺皮质发育不全和低促性腺激素性腺功能减退之间存在的既定联系。
3.5.LEP/LEPR
虽然IGD只是偶尔与病态肥胖相关，但在肥胖表型的IGD患者中发现瘦素（LEP）和瘦素受体（LEPR）基因的基因缺陷以及前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin1型（PCSK1）基因突变。除了对调节GnRH神经元至关重要的类固醇激素反馈外，能量平衡、体重和食物摄入也被证明是青春期的启动因素。有趣的是，瘦素治疗可以恢复因饥饿导致的瘦素缺乏小鼠的性腺机能减退，并且也可以刺激正常雌性小鼠青春期的开始。此外，瘦素调节人类的HPG轴，如对健康成人和下丘脑闭经的女性进行分析的研究所示。如图1所示，瘦素在脂肪组织合成并分泌入循环后，在下丘脑水平以三种不同的方式发挥作用，包括：（i）抑制NPY（神经肽-Y）神经元活动—降低对食物摄入的刺激性驱动力，并降低对吻肽细胞体的NPY抑制；（ii）通过POMC（阿片促黑激素皮质素原）刺激a-MSH（黑素细胞刺激激素）—其功能是抑制食物摄入和改变生长；（iii）与吻肽神经元亚群直接相互作用，以进一步增强对GnRH（促性腺激素释放激素）释放和垂体促性腺激素分泌的刺激驱动力。能量平衡的任何波动都会改变瘦素的分泌并改变这些通路。尽管大多数实验表明，在给药瘦素后弓形核中Kiss1mRNA的表达有所增加，但小鼠吻肽神经元中瘦素受体的选择性缺失表明并没有影响它们进入青春期的能力，也没有影响它们随后的生育能力。
图1瘦素对GnRH分泌及作用的影响。瘦素通过在下丘脑水平上以三种不同的方式调节HPG轴，如上图所示，包括：(i)NPY（神经肽Y）的抑制；(ii)刺激a-MSH（黑素细胞刺激激素）和(iii)直接与吻肽神经元亚群相互作用，进一步增强GnRH释放的刺激驱动力。绿色表示刺激作用，红色表示抑制作用。
4.临床表现（ClinicalPresentation）
4.1.IGD的生殖特征（ReproductiveFeaturesofIGD）
IGD的临床特征是青春期不能启动。低促性腺激素性腺机能减退症的特征是血液中性激素水平和促性腺激素（LH和FSH）水平降低和不育。男性青春期正常发育的开始与睾丸增大有关，然后是阴茎的生长和阴毛的出现。与同龄人相比，受影响的男性主诉缺乏第二性特征及生长发育迟缓。此外，也可能表现性欲低下和性功能低下。在这些受试者中也很少见到男子女性型乳房发育，尽管这种情况通常发生在治疗过程中，并且通常是短暂的（见下文）。
对这些患者进行的体格检查通常可以确认其性成熟不完全（例如，青春期前睾丸体积[4ml]）、肌肉质量减少和类宦官体型。虽然男性IGD通常在青春期被诊断出来，但这种诊断可以在婴儿期由于小阴茎/小睾丸和/或隐睾症而做出。如前所述，在新生儿期即出现脉冲性GnRH分泌和正常生殖轴的证据。因此，在出生后的最初几个月，及时的生化检测（即低促性腺激素水平）也可以证实存在性腺功能减退。然而，如果错过了诊断检测的这个短暂的发育窗口，明确诊断的确认则可能要等到青春期的预期时间。
在女性中，正常青春期的第一个标志是初潮的开始，接着是生长的激增，阴毛的出现，然后才是月经初潮。IGD女性通常表现为乳房发育不全、生长骤增减弱、阴毛生长减少和原发性闭经。但是，某些女性也可能会出现部分青春期和继发性闭经的征象。IGD女性的临床检查通常证实其不成熟的性特征和类宦官体型。重要的是要注意，阴毛的发育在两性中都是正常的，因为它受肾上腺雄激素分泌的控制—即肾上腺初现，其在IGD患者中不受影响。重要的是，建议对所有低促性腺激素性腺功能减退症患者进行详细的嗅觉功能检查，以指导我们将疾病分类为KS与nIHH，以及脑成像和其他生化检查，以排除HH的任何其他原因，例如结构性病变、其他激素变化（例如高泌乳素血症）和遗传性疾病（例如血色素沉着症）。
4.2.IGD的非生殖特征（Non-reproductiveFeaturesofIGD）
大多数IGD患者还表现出一系列其他非生殖特征，而这些特征可能为IGD的潜在遗传病因提供线索。IGD患者通常会出现的非生殖特征包括：面部中线缺陷，如唇裂和/或腭裂、肾脏发育不全、掌骨短、听力丧失、联动、眼动异常、小脑共济失调导致的平衡不良、脊柱侧弯等等。这些非生殖表型特征可以作为IGD患者优先进行基因检测的手段。在Costa-Barbosa及其同事的一项研究中，与非KAL1先证者相比，携带KAL1突变的男性表现出最严重的生殖表型。此外，与所有其他基因组合相比，KAL1-RSVs患者的联动功能增强，但并非唯一，而FGF8/FGFR1信号通路中的RSVs患者牙齿发育不全和指状骨异常更多。CHD7RSVs的先证者以听力损失为标志。令人惊讶的是，肾脏发育不全和唇、腭裂并没有成为统计上显著的表型预测因子。
此外，还报道了具有KS/nIHH重叠特征的各种多系统疾病（见上文）。这些包括：与CHD7相关的CHARGE综合征、先天性肾上腺发育不全（AHC）（由NROB1RSVs引起）、先天性肥胖综合征（由于LEP/LEPR突变）、Bartlet-Biedl综合征（多个基因）、Moebius综合征（TUBB3）、Gordon-Holmes综合征和小脑共济失调（POLR3A、POLR3B、OTUD4、RNF、STUB1和PNPLA6）、Hirschprung病（SOX10）以及中枢性甲状腺功能减退、外周感觉运动性多神经病、智力低下和非自身免疫性胰岛素依赖性糖尿病（DMXL2）。
4.3.IGD的逆转（ReversalofIGD）
尽管IGD是一种长期存在的疾病，但已发现20％的IGD患者在成年后的某个时间点会逆转。这种表型逆转的确切机制仍不清楚。然而，TAC3和TACR3的罕见变异与这种现象有关，这种遗传联系可以作为其病理生理学的一个可能的解释。因此，建议在所有IGD患者以及“治疗假期”中进行基因筛查，以检测其疾病的可逆性。
5.与IGD相关生殖障碍（ReproductiveDisordersAssociatedwithIGD）
除了代表IGD最严重表型的KS和nIHH外，还有一系列与IGD相关的疾病。除了KS和nIHH之间的基因重叠外，更常见的生殖疾病和IGD之间有着共同的遗传背景。
5.1.下丘脑性闭经（HypothalamicAmenorrhea）
功能性下丘脑闭经（HA）是一种可逆性GnRH缺乏症，通常由过度运动、营养缺乏或心理困扰等应激因素引起。一旦压力源不再存在，这种缺陷通常是可逆的，尽管有些病人需要长期的激素替代治疗。已经描述了IGD和HA之间的共同遗传基础，即发现在55名HA患者中，有7人携带FGFR1、PROKR2、GNHR、GNRHR和KAL1等5个已知IGD基因中的杂合罕见序列变异（RSVs），其中前4个基因中的RSVs已在功能上得到验证。
5.2.青春期延迟（DelayedPuberty）
体质性青春期延迟（CDP）是指在某一特定人群中，年龄大于平均值2个SDs时缺乏性成熟不足，并且其为自限制的。具体来说，它的特点是（i）女孩在13岁时没有自发的乳房萌发，15岁时没有自发的月经初潮，男孩在14岁时没有自发的睾丸生长；（ii）18岁前自发的青春期发育；（iii）青春期进展正常速率的证据；（iv）缺乏确定的青春期延迟的根本原因。CDP和IGD逆转之间的主要区别在于，与IGD相比，即使延迟发生在18岁之前，CDP的青春期开始启动。CDP具有高度遗传性，50-80%的CDP患者有相同疾病的家族史。大约10%的IHH患者有亲属患有CDP，提示IGD与CDP之间存在关联。在Zhu等最近的一项研究中，与未受影响的亲属相比，有53%的IGD患者与CDP家族成员共享他们的罕见变异。此外，当对CDP患者队列进行研究时，发现采用TAC3研究的13个IGD中，有5个发现了RSV，而与对照组相比，IL17RD则集中于CDP组中。有趣的是，TACR3也与青春期时间变异相关。
5.3.成年发作的低促性腺激素性腺功能减退（Adult-OnsetHypogonadotropicHypogonadism）
与先天性IGD不同，成年发病的低促性腺激素性腺功能减退（AHH）是一种在正常青春期完成并常被证明生育能力后而出现在其他方面健康的成年男性中罕见的IGD形式。AHH可由多种原因引起，包括：解剖病因、浸润性疾病、垂体肿瘤（包括腺瘤）、颅咽管瘤和其他中枢神经系统肿瘤。然而，在AHH患者中可以排除这些原因中的大多数。在一项对小队列的AHH男性长期详细的临床随访研究中，证明该病是不可逆的且长期存在。已经报道了GNRHR、FGF8和PROKR2等基因中的一些RSV，但是到目前为止，尚未对AHH患者进行系统的基因筛查。因此，需要进一步的研究来证明IGD与AHH之间的遗传关联。
5.4.IGD遗传筛查的临床意义（ClinicalImplicationsofGeneticScreeninginIGD）
随着下一代测序技术的不断改进和临床应用，罕见疾病患者的基因筛查机会正在出现。IGD患者的基因筛查非常重要，原因如下：（i）为其他家庭成员或未来的后代提供有价值的遗传咨询，以及（ii）提供对疾病预后至关重要的支持性数据。例如，如前所述，已经发现20％的IGD患者在其成年后的某个时间点出现其表型逆转。与速激肽家族的基因有直接的遗传联系。因此，在nIHH患者中发现TAC3和TACR3的功能缺失突变（LoF）可以作为这种患者该病预后的危险分层因素。随着发现基因数量的增加和突变功能验证的建立，这种临床-遗传相关性将是可行的，并可作为进一步治疗IGD患者的指导。
考虑到在基因筛选方面可能会出现财务限制，因此可以考虑选择用于靶向筛选的基因。因此，如果在某些中心无法获得WES或WGS，则可以利用靶向基因筛查，并将IGD患者的非生殖特征用作基因选择的指南。如前文所述，在Costa-Barbosa及其同事的研究中，严重的生殖表型和联动与KAL1、手指和骨骼畸形与FGF家族以及听力损失与CHD7关联。此外，当患者在其表型中表现出任何综合征性非生殖特征时，应首先优先考虑与IGD的综合征形式有关的任何基因。
最后，由于新生儿期IGD的诊断主要依赖于出生后最初几个月的及时生化检测（如果漏诊则要等到青春期），因此对这种疾病的遗传基础的认识可能会增加将来可以通过特定的基因检测进行确认。
6.总结（Summary）
综上所述，IGD是由许多不同基因的大量突变引起的，目前这些突变可以解释该疾病约40％的遗传原因。尽管大多数基因以孟德尔模式遗传，但其中一些基因显示以寡基因方式相互作用，然后大多数基因在神经发育和神经内分泌途径中起作用。其中一些还发挥了修饰基因的作用。这种遗传复杂性可以解释该疾病不完全外显和可变表达的特征。
IGD基因可分为两大类：神经发育基因和神经内分泌基因。重要的是，所描述的大多数基因被认为是“重叠基因”，即那些在KS和nIHH携带者中被发现均有影响的基因。据推测，这些基因可能在GnRH生物学中有多种作用，包括迁移和正常的分泌功能，尽管许多基因的这种作用仍有待研究。最后，除了KS和nIHH之间的基因重叠之外，现在IGD与常见生殖疾病之间也开始出现基因重叠，这突出表明了GnRH遗传结构的巨大复杂性。
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