罕见病l先天性低促性腺激素性
先天性低促性腺激素性性腺功能减退症
（CHH）
-EndoRev
陈康编译
摘要
人类生殖能力的启动和维持依赖于下丘脑激素GnRH的脉冲分泌。先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(CHH)是一种罕见的疾病，它是由正常脉冲性促性腺激素释放激素分泌障碍导致的，导致青春期延迟和不育。在年中华医学会内分泌学分会性腺学组制定的《特发性低促性腺激素性性腺功能减退诊治专家共识》中，从概念定义上等同于以往IHH（特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症）。关于该共识，可见链接：
特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识-PartI-病因、表现和诊断
特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识-PartII-治疗
CHH作为IHH的共同定义，已经列入在年国家多部委颁布的罕见病目录，位于种罕见病的第53种疾病，关于目录可见如下链接：
罕见病l国家版罕见病目录公布（种）
年，国家相关部门组织专家针对上述国家版罕见病目录疾病做了简要指南，以推广罕见病的规范化诊治，关于IHH的指南全文如下：
指南共识l罕见病诊疗指南选编l特发性低促性腺激素性性腺功能减退症*
本文作为上述指南和共识的补充，包括新的进展，让临床内分泌医生对此病了解更为透彻。
CHH可能与嗅觉缺失(也称为卡尔曼综合征，kallmann综合征)或其他异常有关。CHH的一个特点是有着极大的遗传异质性，迄今为止已鉴定出30多个基因的突变，有单独起作用的，也有联合起作用的。CHH的诊断有时颇具挑战，尤其是在青春期早期，临床表现上类似于生长和青春期体质性延迟（constitutionaldelayofgrowthandpuberty，CDGP）。及时的诊断和治疗可以诱导青春期，从而改善性、骨骼、代谢和心理健康。在大多数情况下，患者需要终身治疗，但有相当一部分男性患者(约10%-20%)表现出生殖功能的自发恢复。最后，在大多数患者中，可通过脉冲式GnRH治疗或促性腺激素方案诱导生育。总之，本文综合了当前关于CHH正常生殖发育的诊断、管理和遗传基础的内容和进展。
要点
微小青春期（或小青春期，minipuberty）是评估下丘脑-垂体-性腺轴活动，诊断新生儿先天性性腺功能低下症(CHH)的一个重要窗口，特别是在患有隐睾和/或小睾丸的男性新生儿中；
目前，很难将CHH与青春期早期生长和青春期体质性延迟(CDGP)的区分开，因为这两种情况具有几乎相同的临床表现和生化特征。
在没有发现更新的生物标志物的情况下，睾丸容积和循环血清抑制素B水平可能是迄今为止区分CHH和CDGP的最可靠参数；
鉴于CHH复杂的遗传学，包括低遗传性（oligogenicity）、低外显率和可变表达率，为每个患者定义明确的遗传诊断往往很难；
治疗能有效诱导两性的第二性征；然而，促性腺激素治疗在新生儿和青春期的作用仍不清楚；
CHH患者的不孕症通常可以通过联合使用促性腺激素、或脉冲促性腺激素来成功治疗，而促性腺激素缺乏症最严重的患者可能受益于FSH的预处理。
前言
青春期是人类出生后最引人注目的发育过程之一。这一过程伴随着第二性征的获得、生育能力的开始、成人身高的达到和重要的心理社会变化。青春期是由童年时期相对平静后的下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)的再觉醒开始的。下丘脑中特定神经元的GnRH脉冲分泌刺激垂体释放卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），进而刺激性腺中类固醇生成和配子生成。值得注意的是，青春期开始之前有两个时期的HPG轴活动:胎儿期和婴儿期(迷你青春期，微小青春期，minipuberty)。
青春期的时间在人群中变化很大，这种变化的50%到80%是由基因决定的。青春期延迟被定义为青春期开始或青春期进展的延迟，且相较于总体平均值延迟超过2SD（即低于-2SD）。生长和青春期的体质性延迟(CDGP)是青春期延迟的最常见原因(一般人群中为2%)，与暂时性的促性腺激素释放激素缺乏有关。在CDGP，青春期会最终开始并自发完成。相反，先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(CHH)是一种由促性腺激素释放激素缺乏引起的罕见遗传疾病。其特征是青春期缺失或不完全，伴有不育。这种不育是医学上可以治疗的，并且实际上，CHH是男性不育症为数不多的可治疗原因之一。当CHH与嗅觉丧失有关时，则被称为卡尔曼综合征。
围绕人类永久形式的促性腺激素释放激素缺乏症的术语存在相当大的差异，特发性促性腺激素功能低下症(idiopathichypogonadotropichypogonadism，IHH)、孤立性促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏症（isolatedGnRHdeficiency）和CHH几乎可以互换使用。IHH是第一个文献使用的术语；然而，“特发性（idiopathic）”通常只限于自发出现或原因不明的疾病。此后，这种疾病背后的几种分子病因已经被描述，因此IHH使用越来越少。孤立性促性腺激素释放激素缺乏症(IsolatedGnRHdeficiency)首次在年的文献中报道，至今仍在北美广泛使用。然而，这种疾病也可以是由于GnRH受体的突变，导致GnRH抗性而非缺乏。CHH第一次使用是在年。尽管诊断通常是在青春期或之后进行的，但该疾病主要是由于发育缺陷(即GnRH神经元迁移或GnRH神经元网络成熟的缺陷)造成的，并且通常与先天性特征有关。因此，CHH一词目前被广泛使用，尤其是在欧洲，本文中使用CHH。
本文主要描述CHH的临床表现、诊断评估包括鉴别CHH和CDGP的难题、CHH基因诊断和治疗的进展，以及延迟诊断的后果。最后，会从不同的角度讨论治疗方案。首先先从回顾HPG轴的正常生理发育开始......
续第1-4部分：
罕见病l先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）01-胎儿HPG轴的发育**
罕见病l先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）02-CHH的临床表现**
罕见病l先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）03-CHH流行病学**
罕见病l先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）04-CHH的诊断**
第五部分
CHH的治疗
通过适当的激素替代治疗，CHH患者可以出现第二性征，维持正常的性激素水平和健康的性生活，并达到生育能力。存在几种不同给药途径的治疗方案。治疗的选择取决于治疗目标、治疗时间和每个患者的个人偏好（意愿）（意愿）。重要的是要知道，CHH激素治疗的随机对照试验很少，临床观察研究的数据也很有限。国际上没有统一的治疗方案。PalmertandDunkel(6)及DunkelandQuinton()的文献，以及表4和表5总结了现有治疗方案的优缺点。
表4女性CHH青春期诱导、
性腺功能减退和不孕的药物治疗
表5男性CHH青春期诱导、
性腺功能减退和不育的药物治疗
一、非生育治疗和健康不良事件管理
CHH的新生儿治疗
迄今为止，新生儿期激素治疗仅适用于表现为微小隐睾和HH的男性患者。女性患者没有提出对等的治疗方案，因为严重GnRH缺乏在女性胎儿晚期和小青春期的后果尚不清楚。
在严重GnRH缺乏症的男婴中，激素治疗的主要目标是增加阴茎大小和刺激睾丸生长。年和年的早期报告描述了CHH或CPHD男孩早期雄激素治疗的获益，治疗可以增加阴茎大小，刺激阴囊发育。
已经证明，hCG治疗联合或不联合GnRH鼻喷剂，对于治疗新生儿和青春期前男孩的隐睾是有效的。这一发现可能代表CHH新生儿治疗的进一步获益，因为隐睾是成人生育预后不良的一个因素，也是睾丸恶性肿瘤的危险因素。睾丸固定术（手术将隐睾移入阴囊）也是隐睾的当前治疗选择。一些文献指出单独hCG治疗对隐睾男孩存在有害影响。对高剂量hCG治疗的顾虑在于其对生殖细胞的潜在有害，增加细胞凋亡，从而可能对未来的生育能力产生负面影响。然而，hCG的有害作用尚未在隐睾CHH男性中得到证实。
年，Main等人报告在出生后第一年皮下注射rLH和rFSH对一名CHH婴儿的影响。这种治疗导致阴茎长度增加(1.6-2.4cm)，TV（睾丸容积）增加%，同时抑制素B水平增加。同样，Bougn`eres等人报告两名新生儿使用促性腺激素输注，其中1例被诊断为CHH，另1例被诊断为CPHD。在这项研究中，rLH和rFSH通过泵给药6个月。这种治疗不仅纠正两个患者的小阴茎(分别为8mm增长至30mm，12mm增至48mm)，而且诱导睾丸生长(分别从0.57ml变为2.1ml，0.45ml变为2.1ml)。血清LH和FSH水平增加至正常或超正常水平，导致内源性分泌睾酮、抑制素B和AMH。同样，Sarfati等人报告另一个围产期诊断为KS的病例，其疾病基础是ANOS1(KAL1)存在突变、胎儿期肾发育不良以及出生时小阴茎的存在。从1-7个月大时注射促性腺激素可使睾丸大小(0.33增至2.3ml)和阴茎长度(15增至38mm)正常化。最近，LambertandBougn`eres报道在CHH或CPHD的八名男婴中联合使用rLH和rFSH注射的效果。所有患者在诊断时出现隐睾或阴囊高睾丸（highscrotaltestis，阴囊高位睾丸），并接受促性腺激素输注治疗。除了阴茎长度和睾丸大小的增加，作者观察到其中6例病例睾丸完全下降。然而，联合促性腺激素治疗CHH婴儿隐睾的效果还需要通过随机对照试验进行正式评估。此外，这种治疗对患有隐睾但没有性腺功能减退的男性的效果仍然未知。
总体而言，这些研究表明，在新生儿期对CHH男性患者进行联合促性腺激素治疗可以对睾丸内分泌功能和生殖器官发育产生有益影响。这种治疗可能优于雄激素治疗，因为它刺激支持细胞增殖和生精小管的生长，TV和血清抑制素B浓度的显著增加就证明了这一点。
新生儿阴茎大小的正常化，有可能使随后应用外源性睾酮或hCG进行青春期男性化过程中导致正常的成年阴茎大小，从而防止小阴茎CHH男性经常报告的阴茎生长不充分。与此同时，与支持细胞量增加相关的睾丸大小增加可能会在青春期或成年期的生育诱导过程中产生更好的精子生成结局(34)。综上所述，这些数据表明，在新生儿期对男性进行联合促性腺激素治疗，可能会减轻青春期后期小阴茎的心理影响，并有可能提高成年后的生育能力。因此，需要对大量患者进行随机对照试验，以严格评估促性腺激素对男性新生儿隐睾的影响。此外，有必要进行纵向研究，以确定婴儿期激素干预对生殖功能的长期获益。然而，没有数据支持CHH女性患者进行这种治疗。
青春期诱导
诱导女性第二性征
