学经典实用临床内分泌学卡尔曼综合征低促
AndrologyNotes
卡尔曼综合征（低促性腺激素性腺功能减退症）
(KallmannSyndrome/HypogonadotropicHypogonadism)
实用临床内分泌学
PartI垂体和下丘脑疾病7章
序
在本章中，读者将了解卡尔曼综合征（KallmannSyndrome）的临床特征、诊断和治疗，卡尔曼综合征是一种先天性的低促性腺激素性腺功能减退症。
疾病的定义卡尔曼综合征是一种罕见的先天性孤立性GnRH（促性腺激素释放激素）缺乏症，其特征是血清促性腺激素水平、促黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）水平较低，并伴有性激素缺乏。每10万个男孩中有10个，每10万个女孩中有2个。
典型表现特征为低促性腺激素性腺功能减退（缺乏性成熟和第二性征），伴有嗅觉减退或嗅觉缺失（嗅觉减退或缺失），这是由于GnRH神经元在胚胎期未能从嗅板迁移到大脑（下丘脑）所致。
病例报告
一位19岁的男性来我们的成人内分泌会诊。其病史包括在半岁时因隐睾（睾丸下降不全）而行睾丸固定术。腹部超声检查亦发现单侧肾脏发育不全。
13岁时确诊为中枢性/低促性腺激素性性腺功能减退症。其他垂体激素检测正常。
嗅觉功能检测证实了嗅觉减退。
垂体MRI正常，无嗅道缺损。
？卡尔曼综合征的诊断依据是什么？√对于卡尔曼综合征的诊断，可以应用临床、激素、遗传和影像学技术。临床上，青春期缺乏和性腺功能减退的体征，加上嗅觉减退/嗅觉缺失，可能会引起怀疑。
√患者有隐睾和单侧肾发育不全，在婴儿期就已诊断。其青春期延迟，并在此期间，被诊断为嗅觉减退。
√所有这些临床特征都是卡尔曼综合征的典型表现。
√男孩的临床症状有青春期缺乏、面部和阴毛缺乏生长、小睾丸和小阴茎、生长迟缓、类无睾症体型（与身高相比，手臂不成比例地长）和肌肉质量下降。
√在女孩则可观察到乳房发育迟缓、生长突增迟缓、腋毛和阴毛发育不全和原发性闭经。
？原发性和继发性/三发性性腺机能减退症有什么区别？√原发性性腺功能减退是由睾丸（或女性卵巢）疾病引起的，因而由于“下丘脑-垂体-性腺轴”的反馈调节，促性腺激素升高。因此原发性性腺功能减退症为高促性腺激素的。另一方面，继发性/三发性性腺功能减退分别由垂体或下丘脑功能失调引起，因此促性腺激素水平较低（低促性腺激素性）。（类似的对比也适用于原发性和继发性肾上腺功能不全和甲状腺功能减退。）
？哪些激素检测可以用来评估卡尔曼综合征？√由于无法测定GnRH，因此将血清促性腺激素（LH和FSH）及性类固醇的浓度用于诊断。观察到，低睾酮水平的男性和低雌二醇和孕酮水平的女性，LH和FSH水平较低。
√该病例的激素结果为LH0.4IU/L（正常范围1.7–8.6）；FSH0.1IU/L（正常范围1.5–12.4）；总睾酮1.26ng/mL（正常范围2.8–8）。
？是否值得做基因评估?√超过20个基因的突变与卡尔曼综合征有关。发现的第一个相关（致病）基因是KAL1，它与X连锁遗传模式有关，其突变尤其发生在单侧肾发育不全和镜像运动（双手联合运动）的男性中。FGR1（KAL2）突变为常染色体显性遗传特征，与中线面部异常、唇腭裂、牙齿发育不全、短掌骨和/或跖骨相关。
√在本病例，基因检测证实为KAL1突变。
？影像学检查有助于诊断吗？√推荐采用MRI扫描对下丘脑-垂体区进行放射影像学检查，以探索任何解剖结构异常（例如，嗅觉结构的缺失），但下丘脑-垂体区影像学表现通常是正常的。
？除了卡尔曼综合征，还有其他形式的低促性腺激素性腺功能减退症吗？√卡尔曼综合征是一种孤立的低促性腺激素性性腺功能减退症，并伴有嗅觉缺失或嗅觉减退。
√在其他形式的先天性孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症中也能发现非常相似的体征和症状，但在这些患者中没有发现嗅觉功能障碍。这些先天性形式可能与以下基因突变有关：GNRH1、KISS1、KISS1R（GPR54）、TAC3、TACR3等。
？如何治疗低促性腺激素性腺功能减退症？√无论男女，治疗的目的都是诱导青春期，然后维持正常的性激素水平，从而维持第二性征。
√对于男性患者，睾酮替代疗法的目标是使血清睾酮水平恢复到生理范围内。（表7.1）
表7.1男孩青春期诱导的药物治疗和男性患者的维持治疗
庚酸T
初始剂量50mg，肌肉注射，每月一次，每6-12个月增加一次，最高mg/月
促性腺激素
hCG每周2×IU皮下注射，每6个月增加一次剂量，达到2–3×IU/周
rFSH或hMG75IU/皮下注射每周2–3次
庚酸T
每2-4周肌肉注射mg
十一酸T
每8-14周肌肉注射mg
T凝胶
经皮给药50–75mg/天
T睾酮、hCG人绒毛膜促性腺激素、hMG人绝经促性腺激素、rFSH重组人卵泡刺激素
图7.1由于睾酮的替代，阴茎的大小变得正常，男性化完成，但睾丸的大小仍然很小，约4-6ml
√在我们的患者中，每12周使用储库型十一酸睾酮进行睾酮替代治疗，结果导致阴茎生长和第二性征的发育（图7.1）。
√我们可以选择模拟睾酮生理分泌的每日透皮形式，也可以选择对一些患者更方便的长效储库型注射形式。
√对于女性来说，激素替代包括雌激素和孕酮的使用。首先，以透皮凝胶或片剂形式给予雌激素，以最大限度地促进乳房发育，然后结合使用雌激素和周期性孕酮来维持月经周期和第二性征（表7.2）。
表7.2女性患者青春期诱导和性腺功能减退的药物治疗
17β-雌二醇片
初始剂量每天5μg/kg，每6-12个月增加一次，最高剂量1-2mg
17β-雌二醇贴剂
初始剂量0.05–0.07μg/kg，每6–12个月增加一次，最多50–μg/天
孕酮片
乳腺发育后补充，每月14天，-mg/天
？接受性类固醇治疗的病人会有生育能力吗？√不，性类固醇只能恢复第二性征，但生育力不会恢复，因为生殖细胞产生的诱导和维持需要促性腺激素。图7.1显示，尽管使用了睾酮，患者的睾丸仍然很小。
？如何恢复低促性腺激素性性腺功能减退症的生育能力？√根据缺陷的水平（下丘脑或垂体），可以通过增加GnRH或促性腺激素来恢复生育能力。如果垂体功能正常，可以给予GnRH。GnRH通常是由一个模拟其生理释放的泵间歇给予的。
√促性腺激素可用于下丘脑或垂体功能障碍的患者。对于促性腺激素的替代，通常给予人绒毛膜促性腺激素（hCG）代替LH。hMG是人类绝经期促性腺激素，包括FSH和LH的生物活性，约为1:1的比例。
√采用促性腺激素治疗（hCG+hMG或重组FSH）可诱导生育。
√我们的患者使用hCG+hMG治疗12个月，睾酮水平正常。然而，尽管采用促性腺激素治疗，无精子症仍持续存在。
√目前，对于嗅觉缺失、手的镜像运动、或单侧肾发育不全，尚无有效的治疗方法。
？患者需要终生激素替代吗？√卡尔曼综合征通常意味着对男性患者进行终生的激素替代治疗，但对女性患者仅在预期的更年期（绝经期）前进行。
√在大约10-15%的患者中，其激素系统可能会恢复，但原因尚不清楚。
？卡尔曼综合征是否影响患者的预期寿命？√卡尔曼综合征与预期寿命降低无关，但可伴有骨质减少或骨质疏松症。
提示（Tips）
建议读者阅读有关垂体机能减退的前一章（第6章第7节）以及有关下丘脑-垂体-性腺轴的终末器官（卵巢和睾丸）功能失调的原发性性腺机能减退的章节（特纳综合征，第40章第7节）、原发性卵巢功能不全（第41章第7节）和克莱氏综合征（第42章第7节）。
关键信息（Take-HomeMessages，希望传达的要点）
卡尔曼综合征是一种孤立形式的低性腺激素性性腺功能减退伴有嗅觉减退/嗅觉缺失（嗅觉功能障碍）
卡尔曼综合征是一种罕见的先天性疾病，具有多种遗传模式
该疾病可伴有其他轻度异常，如面部中线缺陷、肾脏发育不全、掌短和联合运动
终生性激素替代治疗适用于男性患者，而女性患者则建议直到预期的更年期（绝经期）
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