探针资本辅助生殖行业研究
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目录
《辅助生殖行业研究》
1不孕不育概述
2辅助生殖技术分类
2.1人工授精（AI）
2.2配子移植GI
2.3体外受精-胚胎移植IVF-ET及其衍生技术
3辅助生殖的国内市场机会分析
3.1不孕不育的流行病分析
3.2市场规模分析
3.3辅助生殖规范化管理政策
4辅助生殖产业链布局
4.1上游：药物、器械及检验试剂
4.2下游：辅助生殖服务
4.3下游：辅助生殖医疗机构
《基于光纤传感器的医疗监测》
1光纤及光纤传感器的基本原理
2光纤传感器在医疗上核心技术
2.1硬件制造
2.2信号提取（数字信号处理）
2.3生理信号解读与临床预判
3光纤传感器临床应用领域
3.1核心检测指标
3.2临床应用
3.3医疗光纤传感器与物联网
4市场估算及相关政策
5政策及医疗仪器监管
6相关企业
7投资建议
一
不孕不育概述
1.1.不孕不育的定义
不孕不育一般指育龄夫妇有正常的性生活，在没有采取任何避孕措施的情况下，一年及以上的都没有怀孕的情况。一年以上不孕就诊断为不孕不育症，需进行相应的治疗。
不孕不育一般分为原发性不孕和继发性不孕。原发性不孕指有正常的性生活，没有采取避孕的情况下，从来没有受孕者；继发性不孕一般是指曾经有过妊娠，但之后未避孕连续一年以上未再受孕者。另也可分为绝对不孕和相对不孕。绝对不孕指夫妇一方有先天或后天生殖器官解剖生理方面的缺陷，无法纠正而不能妊娠者；相对不孕则是指夫妇一方银某些原因阻碍受孕，一旦纠正仍能受孕者。
1.2.不孕不育主要病因
生育与夫妻双方的健康都紧密相关。现代医学认为正常的妊娠条件包括下丘脑-垂体-卵巢轴正常，卵子成熟并排出，黄体功能、生殖系统正常，男性精子健康，子宫内膜功能正常，适合胚胎发育、着床，性生活正常。
受孕过程示意图
1.2.1.女性因素
女性不孕因素包括输卵管因素、卵巢排卵功能障碍、子宫/子宫颈因素、免疫因素、不明因素等。
女性生殖系统结构示意图
排卵功能障碍是一种慢性障碍，是多种内分泌疾病的共同表现，占妇女的20-25%，可能由卵巢病变、下丘脑-垂体-卵巢周功能紊乱、全身性疾病（重度营养不良、甲状腺功能亢进、精神过度紧张等）、黄体功能缺陷等引起。WHO根据促性腺激素水平又将无排卵分成了低、正常、高促性腺激素无排卵三类。
输卵管因素是不孕症最常见因素。输卵管的主要功能是运送精子、摄取卵子及输送受精卵，如果输卵管因为梗阻或发育异常、盆腔发炎或子宫内膜异位症等原因导致输卵管管壁肌肉收缩减弱，上皮纤毛蠕动减退，输卵管黏连，进而无法行使拾卵、运卵着床的功能，则会导致不孕症的产生。
子宫是孕育胎儿的场所，子宫先天畸形、子宫肌瘤、子宫内膜炎、子宫内膜息肉、子宫内膜结核、宫颈或宫腔黏连均有可能导致受精卵无法着床而无法怀孕。多次人工流产就有可能损伤子宫内膜基底层导致不孕。
免疫性不孕则与女性自身抗体有关，又可以分为同种免疫和自身免疫。同种免疫是精子、精浆或受精卵抗原物质经过破坏的天然屏障进入循环，产生抗体从而影响受精或着床过程。自身免疫是指女性血清中的自身抗体组织受精过程。
1.2.2.男性因素
男性不孕因素主要分为生精障碍和输精障碍。
男性生殖系统示意图
生精障碍会导致精液异常，无精子或精子数过少，活力减弱，形态异常。影响精子产生的因素有：先天发育异常（无睾症、曲细精管发育不全、双侧隐睾等）；全身原因（长期营养不良、慢性中毒、精神过度紧张等）；局部原因（睾丸结核、精索静脉曲张等）。
输精障碍主要是指精子运送过程受阻，可能由于附睾及输精管结合阻塞输精管，或阳痿、早泄、外生殖器发育不良使精子无法进入女性阴道。
1.3.不孕不育的诊疗路径
不孕不育的诊断首先需要进行病史采集及常规体格检查。病史采集主要询问婚姻史、生育史（女性）、月经史（女性）、既往病史、家族病史及心理咨询。体格检查包括全身的常规体检，包括第二性征发育情况、毛发分布、妇科检查、体重、体态特征；妇科检查以及排除全身性疾病的辅助检查。随后进行根据检测进行的难易程度排查具体病因，步骤大致为男性精液常规分析，妇科盆腔检查，排卵检测，输卵管畅通度试验。
不孕不育症诊断路径
在经过诊断之后，通常需要根据不孕不育的具体原因及严重程度采取不同的治疗手段。不孕不育的三大治疗手段分别为药物治疗，手术治疗和辅助生殖技术治疗。
药物治疗主要分为促排卵药物治疗和中药调理，通常用于对年龄较轻而不孕年限较短，没有器质性病变且病症较轻的夫妇，可以在给药期间同时注意调理其他跟妊娠可能有关的健康习惯。药物治疗的效果通常很有限。
手术治疗适用于男女双方或一方发生生殖器官器质性病变，例如男方精索静脉曲张，或女方宫颈黏连、阻塞等。女性常用手术方法有宫腹腔镜或国际新型GFS技术，在微创手术的条件下疏通输卵管；男性常用手术方法有配合腹腔镜进行精索静脉结扎术等。
辅助生殖技术是采用医疗辅助手段、使不孕夫妇妊娠的技术，是药物或手术治疗均无法解决不孕不育症时采取的最后手段。主要技术手段包括人工授精（AI）、配子受精（GI）和体外授精-胚胎移植（IVF），其整体妊娠率可以达到40-60%，已经逐步成为不孕不育治疗的主流选择。
二
辅助生殖技术分类
辅助生殖技术（ART）主要包括人工授精（AI）、配子受精（GI）和体外授精-胚胎移植（IVF）三类，操作难度由易到难，分别有其不同的适应症。
2.1.人工授精（AI）
人工授精（ArtificialInsemination，AI）是指采用非性交的方式将精子递送到女性生殖道中以达到使女子受孕目的。根据精子来源，AI可分为来自夫精人工授精（AIH）和和供精人工授精（AID）。
技术流程
1)女方自然周期或使用促排卵药物促进排卵，B超监测排卵情况，人工授精预计在排卵前一日，或排卵当日；
2)治疗当日，男方取精或用精子库内冷冻精液；
3)精液处理，获WOH标准精液；
4)将处理后精液缓缓注入宫腔内，注入精液后卧床休息半小时或1小时；
5)补充黄体酮，并检测怀孕情况。
适应症
2.2.配子移植GI
配子移植通过女方促排取卵、男方取精后，将卵子和精子处理后一起注入女性子宫腔另其自然受精改善不孕。根据移植的部位不同可以分为输卵管内配子移植（GIFT）和宫颈内配子移植(GIUT)。
技术流程
1)女性促排卵，检测卵泡发育；
2)取卵前两小时取精，调整浓度至-万活动精子/ml；
3)取卵，卵子移入15%血清生长液中，成熟培养3-12h；
4)配子装管，实施胚子输卵管内移植或者宫颈内移植；
5)GI后剩余的卵子可以进行体外受精，冷冻保存优良胚胎备用。
适应症
2.3.体外受精-胚胎移植IVF-ET及其衍生技术
体外受精-胚胎移植俗称试管婴儿。目前已发展出了传统的第一代试管婴儿（体外授精-胚胎移植，InVitroFertilizationandEmbryoTransfer，IVF-ET）、第二代试管婴儿（卵细胞浆内单精子注射，IntracytoplasmicSpermInjection，ICSI）和第三代试管婴儿（植入前胚胎遗传学诊断，PreimplantationGeneticScreening，PSG/PreimplantationGeneticDiagnosis，PGD）。目前还有发展出胚泡转移技术（GVT），有一定可能性在未来应用于辅助生殖，成为第四代试管婴儿技术。
我国目前的试管婴儿技术多处于一代和二代，仅部分机构开展三代技术。
技术流程
1)控制性超促排卵：药物辅助，促进多个卵泡成熟；
2)取卵+取精：借助内窥镜或B超，应用特殊取卵针经阴道从卵巢取出成熟卵子、男性取精，精液经过特殊的洗涤过程；
3)体外受精+体外培养：精卵放在特殊的培养基中，以期自然结合，并在体外培养约2-5天；
4)胚胎移植：受精卵进一步发育成胚胎后，再将胚胎移植到母体子宫内；
5)黄体支持：女方服用黄体酮和/或绒毛膜促性腺激素进行黄体补充；
6)妊娠确认：了解胚胎发育情况、如多胎妊娠，需要进行减胎手术。
试管婴儿流程示意图
试管婴儿具体方案可以分为长期方案和短期方案，两种方案的流程除时间的差异外，流程基本一致。
来源：CNKI、创璟资本
A.第一代试管婴儿
第一代试管婴儿，即传统的IVF-ET，是将卵子和精子取出体外，在体外人工控制的环境中完成受精过程，然后将早期胚胎移植到女性子宫中，最终在子宫中孕育成胎儿。是于年在英国，由Steptoe博士和Edowrds教授共同研究实现了世界上第一个试管婴儿的诞生。
适应症
主要用于解决女方由各种因素导致的卵子运送障碍、排卵障碍、子宫内膜异位症等不孕问题，以及部分男性因素的不孕症、免疫性不孕与不明原因不孕等问题。
B.第二代试管婴儿
第二代试管婴儿是指卵浆内单精子注射技术，即ICSI技术，是在第一代的基础上增加了精子筛选的步骤，是于年由比利时的Palermo医师首次在人类身上成功应用了ICSI。其技术流程与IVF-ET相似，增加了在取精之后筛选健康、形态正常、运动缓慢的精子，借助显微操作技术，直接将单个精细胞注入卵细胞，使卵细胞被动受精的过程。这样的操作可以提高受精成功率，但是由于ICSI具有一定的入侵性，违背了自然受精的生物学法，绕开了卵细胞对精子的自然选择，具有较大的遗传风险可能提高后代先天畸形的几率，所以仅适用于适宜人群。
卵浆内单精子注射示意图
适应症
主要用于解决男性不育问题，包括严重的少、弱、畸精子症、不可逆的梗阻性无精子症、生精功能障碍（排除遗传缺陷疾病所致）、免疫性不育、精子顶体异常、常规试管婴儿失败或受精卵比例极低等患者。
C.第三代试管婴儿
第三代试管婴儿是指胚胎植入前遗传学筛查（PSG）技术与胚胎植入前遗传学诊断（PGD）技术，主要是在IVF-ET胚胎移植前增加基因检测步骤。
PGS是指胚胎植入着床前、对早期胚胎染色体数目和结构异常的监测，通过一次性检测胚胎23对染色体的结构和数目，分析胚胎是否存在遗传物质异常，最终选择没有遗传学异常的胚胎进行移植。研究表明，PGS技术可以显著提高IVF的各项指标，降低因染色体异常导致的流产率。
PGD主要用于检查胚胎是否携带有遗传缺陷的基因，是针对特定高风险基因位点检测。在移植前，利用高通量测序技术对胚胎进行检测，选择无携带遗传性疾病的胚胎用于移植，降低孩子遗传病患病几率。
PGS/PGD常用的检测方法包括：荧光原位杂交（FISH）、聚合酶链反应（PCR）技术、单核苷酸多态性分析（SNPs）、比较基因组杂交（CGH）、二代测序（NGS）等技术手段。
适应症
主要适用于高龄产妇（35岁以上）、有复发性流产史或多次胚胎植入不成功的的女性，或有遗传性疾病或风险的夫妇，针对的遗传病包括：单基因遗传病（地中海贫血、镰刀形贫血等）；X连锁遗传病（血友病、纤维囊性病、G-6PD缺乏症等）；染色体数目或结构异常（亨廷顿病，马凡综合征等）。
D.胚泡转移技术
主要用于优选优生优育，通过在老化卵子和年轻卵子之间做卵核置换，以老化卵子的基因加上年轻卵子的细胞质来合成新的卵子，从而更好的应对老化卵子问题，提高大龄女性的妊娠可能性。
胚泡转移技术示意图
但是由于这种卵子核置换过程，会导致受精卵含有两位女性核以为男性的遗传物质，存在道德伦理上的风险，所以未来真正想要在临床上得到应用还有很艰难的路要走。
三
辅助生殖的国内市场机会分析
3.1.不孕不育的流行病分析
不孕不育症在全球范围内的流行率都很高，WHO预测这将成为排在肿瘤和心血管疾病之后的21世纪人类第三大疾病。根据国家卫生健康委员会年发布的报道《中国不孕不育现状调研报告》显示，中国的不孕不育发病率在12.5%-15%，患者人数超过万，近年来还在逐渐攀升，逐渐逼近发达国家15%-20%的发病率。据创璟资本数据，年全国不孕症患者人数达近万，且仍在以每年5%的速度增加。另外，据估计，不孕症患者中约70%-80%的患者可通过生活方式指导、药物治疗等干预措施获得妊娠，另有约20%需要借助人类辅助生殖技术进行治疗。
在不孕不育的夫妇中，女方因素约占40%，男方因素约占30-40%，双方因素占20%，免疫/不明因素占5-10%。其中女性最常见的是子宫内膜薄弱，占比40%，男性中最常见的是精子异常，占比57%。
数据来源：平安证券、蛋壳研究院，探针资本整理
而导致不孕不育率持续升高的原因，通常被认为包括高龄产子、流产和环境变化。
我国高龄产妇的生育率正在逐年上升，高龄导致的卵巢衰老和子宫功能减退会影响生育能力。20-24岁的育龄妇女生育率由年的.67‰降至年的54.96‰，35-49岁的育龄妇女生育率由10.98‰涨至21.08‰。这样的改变一方面与二胎政策的开放相关，一方面与初育年龄的推迟相关。上海市的数据显示，年上海女性的初育年龄已推迟至29岁，甚至高于了高于美国的26.3岁和英国的28.6岁。
数据来源：WHO、网易数读，探针资本整理
伴随着性观念的逐渐开放，和性教育依旧较为落后的现状，意外怀孕后流产的人次也在一直居高不下。流产行为会导致伤害子宫，导致子宫内膜变薄，影响生育能力，继发性不孕不育患者中88.2%有人工流产史，重复流产4次导致不孕的几率高达92%。另有研究显示有流产史的不孕患者占到全部不孕患者的25%。
数据来源：WHO、网易数读，探针资本整理
而在男性方面，由于环境恶化、生活压力增大等等因素，导致精子的平均质量正在下滑。WHO定义的合格精液标准已经从年的每毫升精液中精子数万，降至年的1万每毫升。而上海精子库的数据显示，近年来捐精者的精子合格率从年的40%，下降到了年的25%。
数据来源：WHO、网易数读，探针资本整理
3.2.市场规模分析
实际规模
根据智研咨询的报告数据显示，我国年完成辅助生殖治疗周期约84.2万个。根据蛋壳研究院和《ReproductiveBiologyandEndocrinology》的数据显示，我国目前开展的辅助生殖治疗中，人工授精与试管婴儿的比例为7:19。其中，人工授精技术价格大约在0-0元/周期，试管医院的大约00元/周期，医院大约0元/周期。按照这个数据计算，我国在年的市场规模达到了亿。
理论规模
在理论市场方面，我国年出生的新生儿数量共万，按照12.5%-15%的不孕不育率计算，则我国每年有约-对有生育意愿的不孕不育夫妇受到影响无法生育。通常情况下，通过辅助生殖拘束成功妊娠需要2-3个周期。按照上节相同的数据计算，我国的辅助生殖市场存量规模可高达亿元。而实际的亿元市场仅占到了理论市场的9%，在辅助生殖领域还有巨大的市场等待开发。
3.3.辅助生殖规范化管理政策
我国在辅助生殖建设管理方面也颁布了若干政策，对人类精子库和辅助生殖机构提出了机构设置标准、技术操作和实施人员的规范，保障了人类生殖技术的安全有效的开展，包括：原卫生部于年发布的《人类辅助生殖技术管理办法》、《人类精子库管理办法》及年修订的《人类辅助生殖技术规范》、《人类精子库基本标准和技术规范》、《人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则》。随后的几年内也颁布了部分政策进一步指导辅助生殖机构的建设：
综上政策来看，由于辅助生殖行业涉及手术操作风险、伦理道德等闲等因素，我国对于辅助生殖中心的建设监管及审批都较为严格，下放省级审批之后逐渐放开，但整体仍就呈现保守发展的格局。
四
辅助生殖产业链布局
以IVF为例，从初诊建档开始到最后验孕中中初步建档、制定方案、HCG注射、取卵取精、胚胎培养移植的步骤需在IVF专业机构完成。治疗费用主要包括体外受精-胚胎移植（51%）、药物（34%）、检查（10%）、保胎验孕（5%）四个部分。
我国辅助生殖产业中逐渐形成了一条完整的产业链，包括上游的药物、器械及检验试剂，中游的辅助生殖周边服务和下游的辅助生殖医疗机构。
4.1.上游：药物、器械及检验试剂
4.1.1.药物
无论采用哪种辅助生殖技术，药物在整个辅助生殖周期中都发挥着重要的作用。年辅助生殖药物市场规模约48亿元，预计到年达63亿元，复合增速15%，未来随着辅助生殖市场的扩容，药物市场规模有望进一步增长。
辅助生殖药物以主要包括降调节药物、促排卵药物、诱发排卵药物、黄体支持药物。其中，促排卵药物市场占比最大，占到了62%，其次是黄体支持药物，占比约20%。
降调节药物的作用机理是通过促性腺激素释放激素（GnRH）类似物抑制促性腺激素FSH和LH的分泌，达到抑制睾丸或卵巢功能的作用，从而控制刺激周期，预防早熟排卵。GnRH类似物主要分为GnRH激动剂（GnRH-a，主要产品为醋酸曲普瑞林）和GnRH拮抗剂（GnHR-A，主要产品为醋酸西曲瑞克）。
促排卵药物的作用机理是利用一个月经周期中一批卵子都具有发育潜能的特点，外部通过药物给予足够的促卵泡生长素，促进一批卵子的发育成熟，用于治疗下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调而无排卵者。主要类型包括促卵泡素、克罗米芬、促黄体激素等。
诱导排卵药物的作用机理是与LH类似，能作用于LH受体，使黄体分泌孕激素，促进卵泡成熟和排卵。主要以绒促性素（hCG）为主，分为尿源性和基因重组两类。
黄体支持药物主要是维持黄体功能，调节超促排卵对黄体期激素水平的影响，使子宫内膜为胚胎着床做好准备。主要包括黄体酮类、雌激素、人绒毛膜促性腺激素（hCG）和促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）等，其中黄体酮类是黄体支持最重要的激素类药物，约82%的周期单独使用黄体酮进行黄体支持。
在辅助生殖药物方面，默克雪兰诺和丽珠集团分别是国外、国内的龙头企业。早期我国辅助生殖药物主要由国外垄断，重组促卵泡激素只有默克雪兰诺和欧加农的进口产品，治疗成本高。现在国内药企经过研发，逐渐掌握了核心技术，实现了药物生产的国产化，市场占比逐步提高。
默克雪兰诺
默克雪兰诺是瑞士默克集团麾下创新的处方药子公司，于年初默克收购雪兰诺公司之后成立。是全球唯一一家在不孕不育治疗领域提供全重组系列产品的公司，其中果纳芬是世界上使用最广泛的促性腺激素。重组产品相较于尿原产品技术壁垒高，疗效更佳优秀，主要针对高端市场布局。
数据来源：公司
