案例分享Noonan综合征
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疾病概述Noonan综合征(Noonansyndrome,NS)是一种可由不同的基因突变所致的具有相似临床表现的常染色体遗传病。国外文献报导发生率约1/(~)活产儿。典型临床表现包括特征性面容、矮小、先天性心脏病和骨骼异常等。目前已知的致病基因主要为丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路（RAS-mitogen-activatedproteinkinase,RAS-MAPK）代谢通路上的基因PPTPN11、SOS1、RAF1、BRAF、KRAS、NRAS、SHOC2和CBL。
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发病机制NS发病与RAS-MAPK的信号上调相关。该通路存在于大多数细胞内，将生长因子、激素等细胞外信号转导至细胞内，促进细胞的增殖、分化、代谢等。当细胞膜表面受体与激素等刺激信号分子结合后，生长因子受体结合蛋白2（GRB2）募集，与鸟苷酸交换因子（SOS1）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11（PTPN11）形成复合体，使GDP-RAS转化为具有活性的GTP-RAS，活化的RAS蛋白通过一系列的磷酸化反应引起RAF-MEK-ERK信号级联反应，最终ERK信号分子进入细胞核内调节相关基因的转录并对刺激信号作出反应。现已明确8个与NS相关的基因，分别是PTPN11、SOS1、RAF1、BRAF、KRAS、NRAS、SHOC2和CBL编码产物参与RAS-MAPK信号通路的转导，而NS发病与该通路信号上调相关。
RAS-MAPK信号转导途径
上图中是RAS-MAPK信号转导途径，图中显示了影响神经-心-面部-皮肤综合症(neuro-cardio-facial-cutaneoussyndrome)的基因。灰色的双椭圆形代表与配体结合的通用二聚化细胞表面受体。CFCS，心-面部-皮肤综合征(cardio-facio-cutaneoussyndrome)；CS：Costello综合症；LS，LEOPARD综合征；NF1，1型神经纤维瘤病；NFLS，1型神经纤维瘤病综合征（也称为Legius综合征）；NFNS，神经纤维瘤病-努南综合征；NS，Noonan综合征；NS/LAH，类似Noonan的综合症，毛发稀疏。
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临床表现不同基因突变导致Noonan综合征的患儿畸形面部特征
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诊断与诊断鉴别诊断
NS的诊断以临床表现为主，目前仍采用年荷兰学者提出的诊断标准（表1）。若存在典型特殊面容，还需满足2A~6A中的1条或2B~6B中的2条标准；若面容特殊但不典型，则需满足2A~6A中的2条或2B~6B中的3条标准：
Noonan综合征的诊断标准
特 征
A（主要标准）
B（次要标准）
面容
典型的特殊面容
特殊面容
心脏
PVS、HCM，NS典型的心电图改变
其他心脏缺陷
身高
小于同年龄同性别儿第3百分位
小于同年龄同性别儿第10百分位
胸廓
鸡胸、漏斗胸
胸廓宽
家族史
一级亲属确诊NS
一级亲属疑似NS
其他
同时存在智力落后、隐睾、淋巴管发育异常
存在以下之一：智力落后、隐睾、淋巴管发育异常
诊断鉴别
Turner综合征：与NS的相似之处是新生儿期的淋巴性水肿、矮小、面部黑痣、颈蹼、先天性心脏病、肘外翻和泌尿系统畸形等，染色体核型分析可确诊。Cardio-facio-cutaneous（CFC）综合征：与NS的相似之处是眼距宽、眼外角下斜、内眦赘皮、上睑下垂、矮小、先天性心脏病等；而CFC患者面容更丑陋，喂养困难更严重，眉毛和睫毛稀少，鱼鳞样皮肤，智力落后更普遍等。致病基因包括BRAF（75%-80%）、MEK1、MEK2（10%~15%）和KRAS（5%）。Turner综合征：与NS的相似之处是新生儿期的淋巴性水肿、矮小、面部黑痣、颈蹼、先天性心脏病、肘外翻和泌尿系统畸形等，染色体核型分析可确诊。
Cardio-facio-cutaneous（CFC）综合征：与NS的相似之处是眼距宽、眼外角下斜、内眦赘皮、上睑下垂、矮小、先天性心脏病等；而CFC患者面容更丑陋，喂养困难更严重，眉毛和睫毛稀少，鱼鳞样皮肤，智力落后更普遍等。致病基因包括BRAF（75%-80%）、MEK1、MEK2（10%~15%）和KRAS（5%）。
Costello综合征：与NS的相似之处是上睑下垂。鼻梁宽、眼外角下斜、上睑下垂、心肌肥厚、胸骨畸形等；不同之处为Costello综合征患者皮肤明显松弛，手足掌纹明显深深，面部或者肛周可有乳头状瘤，随年龄增大，腹腔实质性脏器和输尿管恶性肿瘤发生率增加。致病基因是HRAS基因。
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案例分享1基本信息：
患儿：女，血液送至北京康旭医学检验所
检测项目：全外显子Slim版1人
临床
